Effect of hydroxypropyl-β-cyclodextrin on the solubility and bioavailability of dexibuprofen-loaded solid dispersion and solid self-emulsified drug delivery system (SEDDS)

Abstract

본 연구의 목적은 난용성 덱시부프로펜의 용해도 및 경구 생체 이용률 증진을 위한 신규 개량약물전달시스템을 개발하는 것이다. 궁극적으로 연구 결과에 근거하여 덱시부프로펜의 경구 생체이용률을 증가시키는 시스템이 선정되었다. 덱시부프로펜 용해도에 대한 고분자, 계면활성제 및 오일과 같은 담체의 영향을 평가하였다. 시험한 담체 중 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HP-β-CD), 트윈 80, 크레모포어 EL 및 콘 오일이 용해도를 가장 향상시켰기 때문에, 적합한 고분자, 계면 활성제 및 오일로 각각 선택하였다. 그 다음, 고체분산체, 고체 자가유화 약물전달시스템과 같은 2 개의 개량 약물전달시스템이 선택된 담체에 맞게 선정되었다. 용해도, 용출, 물리화학적 성질 및 랫드에서의 체내 동력학을 덱시부프로펜 분말과 비교하여 평가하였다. 다수의 고체분산체를 덱시부프로펜과 다양한 비율의 HP-β-CD 및 트윈 80으로 분무건조 기술을 통해 제조하였다. HP-β-CD의 양이 증가함에 따라 용매증발 고체분산체에서 용해도가 증가하였다. 특히, 덱시부프로펜/HP-β-CD 비율이 1/7의 중량비 이상일 경우 용해도가 크게 증가 하였고, 안정한 포접화합물을 형성하였다. 또한, 표면 부착 고체분산체에서는 HP-β-CD/트윈 80의 비율이 감소하고 담체 양이 증가함에 따라 용해도가 증가되었다. 그러므로, 최적의 용매 증발 및 표면 부착 고체분산체로서 덱시부프로펜/HP-β-CD/트윈 80 비율이 1/7/0.1 및 1/1.8/1.2의 중량 비로 구성된 제형이 가장 증가된 용해도와 용출을 나타내었다. 추가적으로 유동층 과립기를 통해 용매증발 과립이라는 신규 약물전달시스템을 제조하였고, 덱시부프로펜/HP-β-CD/트윈 80/미결정셀룰로오스를 1/7/0.1/4의 중량 비로 최척화하였다. 또한, 용매증발 과립에 탈크를 후혼합하여 타정기로 원형 정제를 제조하였다. 자가유화 약물전달시스템의 경우, 덱시부프로펜 함유 액체 자가유화 약물전달시스템은 콘 오일, 트윈 80 및 크레모포어 EL, 35/50/15의 부피 비로 구성된 1 mL의 혼합물에 450 mg의 덱시부프로펜을 함유할 때 가장 작은 유제 입자 크기를 나타내었다. 고체 담체 및 용매가 고체 자가유화 약물전달시스템의 용해도 및 용출에 미치는 영향을 조사한 결과, HP-β-CD, 규산 칼슘 및 증류수가 가장 우수한 용해도 및 용출을 나타냈다. 덱시부프로펜 함유 고체 자가유화 약물전달시스템은 1 mL의 덱시부프로펜 함유 액체 자가유화 약물전달시스템, 1 g의 HP-β-CD/규산칼슘 및 100 mL의 증류수 혼합물을 분무 건조기를 이용하여 제조하였다. 덱시부프로펜 함유 고체 자가유화 과립시스템의 경우 1 mL의 덱시부프로펜 함유 액체 자가유화 과립시스템, 1 g의 HP-β-CD/규산칼슘과 미결정셀룰로오스로 최적화 하였고 유동층 조립기로 제조하였다. 추가적으로 고체 자가유화 과립시스템에 미결정셀룰로오스, 초붕해제, 탈크를 후혼합하여 장방형 정제를 제조하였다. 모든 선정된 개량약물전달시스템은 덱시부프로펜 분말에 비해 약물 용해도 및 용출을 상당히 증가시켰다. 용매 증발 고체분산체, 표면 부착 고체분산체, 용매 증발 과립시스템, 고체 자가유화 약물전달시스템 및 고체 자가유화 과립시스템은 덱시부프로펜 분말에 비해 약물 용해도 및 용출을 상당히 증가시켰다. 또한 SEM, DSC, PXRD 및 입자 크기 분석기로 물리화학적 특성을 분석하였을 때, 결정형 약물이 모든 제제에서 무정형으로 전환되었고 입자크기가 감소했음을 확인할 수 있었다. 약물의 경구 생체 이용률은 HP-β-CD를 고체 담체로 제조한 고체 자가유화 약물전달시스템을 제외하고 모든 약물 전달 시스템에서 향상되었다. 용매 증발 고체분산체, 표면 부착 고체분산체, 용매 증발 과립시스템, 고체 자가유화 과립시스템 (담체: HP-β-CD), 고체 자가유화 약물전달시스템 (담체: 규산칼슘) 그리고 고체 자가유화 과립시스템 (담체: 규산칼슘)은 덱시부프로펜 분말에 비해 경구생체이용률이 각각 2.5배, 1.7배, 1.7배, 2배, 1.8배 그리고 2.4배 증가하였다. 개발된 개량 약물 전달 시스템 중 덱시부프로펜 분말에 비해 가장 증가된 용해도(약 405,000배) 및 경구생체이용률(약 2.5배)을 나타낸 분무 건조기를 이용하여 고형화한 용매 증발 고체분산체가 덱시부프로펜 함유 경구 의약품의 유망한 후보 물질로 추천될 것이다.; The purpose of this study was to develop novel modified drug delivery systems to improve the aqueous solubility and oral bioavailability of practically water-insoluble dexibuprofen. Ultimately, based on the results of this research, a drug delivery system that maximised the oral bioavailability of dexibuprofen was selected. The effects of carriers such as polymers, surfactants and oils on dexibuprofen solubility were evaluated. Among the carriers, hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD), Tween 80, Cremophor EL and corn oil gave the most enhanced drug solubility, and were selected as the suitable polymer, surfactant, and oil carrier, respectively. Then, two modified drug delivery systems, solid dispersion and solid self-emulsifying drug delivery system (SEDDS), were selected through the chosen carriers. Their solubility, dissolution, physicochemical properties and oral bioavailability in rats were evaluated and compared with dexibuprofen powder. Several solid dispersions were prepared via spray-drying with dexibuprofen and various ratios of HP-β-CD and Tween 80. As the amount of HP-β-CD increased, the solubility and dissolution of dexibuprofen in solvent evaporated solid dispersions increased. In particular, when the weight ratio of dexibuprofen/HP-β-CD was 1/7 or more, the solubility increased and stable inclusion compounds were formed. As the HP-β-CD/Tween 80 ratio decreased and the carrier amount increased, the solubility of dexibuprofen in surface attached solid dispersions increased. Finally, the weight ratios of dexibuprofen/HP-β-CD/Tween 80 as 1/7/0.1 and 1/1.8/0.2 were selected as the optimised formulations of solvent evaporated solid dispersion and surface attached solid dispersion, respectively. These formulations gave the highest drug solubility and dissolution with the lowest carrier amount. In addition, solvent evaporated granule (SEG), a new drug delivery system using a fluid bed granulator, was optimised at a weight ratio of dexibuprofen/HP-β-CD/Tween 80/MCC at 1/7/0.1/4. Furthermore, talc was added to SEG as a post-granule, and tableting was performed. In the case of the self-emulsifying drug delivery system, the optimised dexibuprofen-loaded liquid SEDDS composed of 450 mg of dexibuprofen in 1 mL of a mixture of corn oil, Tween 80 and Cremophor EL at a volume ratio of 35/50/15 was selected, because it resulted to the smallest emulsion droplet size and PDI. Next, the effect of various solid carriers on the drug solubility and dissolution rate of solid SEDDS was assessed. As a result, HP-β-CD and calcium silicate showed the highest drug solubility and dissolution rate. Dexibuprofen-loaded solid SEDDS formulations were mixed with 1 mL of the dexibuprofen-loaded liquid SEDDS, 1 g of solid carrier and 100 mL of distilled water via a spray dryer. In the case of the self-emulsifying granule system (SEGS), dexibuprofen-loaded solid SEGS was optimised composed of 1 mL of the dexibuprofen-loaded liquid SEDDS, 1 g of HP-β-CD/calcium silicate and MCC using a fluid bed granulator. In addition, MCC, a superdisintegrant, and talc were added as post-granules with solid SEGS and tableting was performed. Moreover, physicochemical properties were analysed via SEM, DSC, PXRD and particle size analyzer. As a result, it was confirmed that the crystalline drug was converted to an amorphous form and the particle size was reduced in all formulations. All selected modified drug delivery systems, such as solvent evaporated solid dispersion, surface attached solid dispersion, solvent evaporated granule, solid self-emulsifying drug delivery system and solid self-emulsifying granule system significantly increased the drug solubility and dissolution rate compared to dexibuprofen powder. Solvent evaporated solid dispersion, surface attached solid dispersion, SEG, solid SEGS prepared with HP-β-CD, solid SEDDS prepared with calcium silicate and solid SEGS prepared with calcium silicate gave about 2.5-, 1.7-, 1.7-, 2-, 1.8-, and 2.4-fold improved oral bioavailability of the drug, respectively. In conclusion, between the modified drug delivery systems developed, the solvent evaporated solid dispersion using a spray dryer showed the most improved solubility (about 400,000-fold) and oral bioavailability (about 2.5-fold), and is a promising candidate for dexibuprofen-loaded oral pharmaceutical products.