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자가면역 관절염 모델에서 CD4^(+)CD25^(+)Foxp3^(+) 조절 T 세포의 역할

Title
자가면역 관절염 모델에서 CD4^(+)CD25^(+)Foxp3^(+) 조절 T 세포의 역할
Other Titles
The role of CD4^(+)CD25^(+)Foxp3^(+) regulatory T cells in autoimmune arthritis model
Author
강상미
Alternative Author(s)
Kang, Sang-Mee
Advisor(s)
윤지희
Issue Date
2007-02
Publisher
한양대학교
Degree
Master
Abstract
CD4^(+)Foxp3^(+) 조절 T 세포는 자가면역반응 억제에 결정적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 하지만 류마티스 관절염에서 조절 T 세포의 역할에 대한 연구는 미흡하다. 본 연구는 류마티스 관절염에서 조절 T 세포의 역할을 규명하기 위하여 자발적으로 류마티스 관절염이 발병하는 동물모델인 K/BxN 생쥐에서 조절 T 세포의 분화와 기능을 조사하였다. 이 생쥐에서 정상 생쥐에 비하여 높은 비율의 CD4^(+)CD25^(+)Foxp3^(+) 조절 T 세포를 갖고 있으며, in vitro에서 자극에 의하여 증식하지 않으며(anergic) 다른 세포의 증식을 억제하는 고유의 기능을 가지고 있었다. 그러므로 K/BxN 생쥐에서 조절 T 세포가 관절염에 영향을 미치는지와 어느 단계에 영향을 미치는지 알아보기 위하여, 항-CD25 항체를 주사하여 조절 T 세포를 제거하였다. 그 결과 관절염의 발병과 진행에는 크게 영향을 미치지 않았으나 다른 장기의 염증이 증가하였다. 뿐만 아니라 항-dsDNA항체의 증가가 나타났다. 조절 T 세포를 이른 시기에 완벽히 제거하기 위하여 Foxp3 유전자가 돌연변이 되어 조절 T 세포가 발생하지 않는 scurfy 생쥐를 K/BxN 생쥐와 교배하여 조절 T 세포가 결핍된 K/BxN 생쥐(K/BxNsfy)를 제작하였다. 이 K/BxNsfy 생쥐는 K/BxN 생쥐에 비하여 관절염이 빨리, 더 심하게 일어났다. 또한 신장, 간을 비롯한 다른 여러 장기에 심한 염증적 소견을 보였다. K/BxNsfy 생쥐의 관절 배수 림프절에서 CD4^(+) T 세포와 B220^(+) B 세포의 수가 K/BxN 생쥐에 비하여 증가하였다. 특히 CD4^(+)CD25^(+)CD69^(+)CD40L^(+) 효과 T 세포의 증가와 CD4^(+)CD25-CD44^(+)B7.1^(+) 기억 또는 항상성적 증식 세포가 증가하였다. 뿐만 아니라 B220^(+)IgG1^(+) 기억 B 세포도 증가하였다. 관절염이 발병 전과 후의 K/BxN 생쥐와는 달리 K/BxNsfy 생쥐의 림프절과 비장에는 B220-CD138^(+) 성숙한 형질세포의 증가가 두드러지게 나타났다. 결론적으로 본 연구 결과는 조절 T 세포는 자가면역성 관절염의 발병 기전을 완전히 억제하기에는 충분치 않으나, 조절 T 세포의 작용기전으로는 자가반응성 CD4^(+) T 세포의 항상성적 증식, 효과 CD4^(+) T 세포의 발생, 기억 B 세포와 형질세포의 성숙 및 이동을 조절하는 것으로 추정된다.
CD4^(+)Foxp3^(+) regulatory T (Treg) cells have been known to be crucial in the suppression of autoimmunity. However, a role of Treg cells in the development of autoimmune arthritis is obscure, since the K/BxN mouse model of spontaneous rheumatoid arthritis contained a higher percentage of Treg cells than non-arthritic littermates which retained their anergic and suppressive activities in vitro. To determine whether and where Treg cells impinge on the arthritogenic processes, we generated Treg cell-deficient K/BxN mice by crossing the K/BxN mice with the scurfy mice which bear a loss-of-function mutation on Foxp3 gene. These K/BxN scurfy mice exhibited not only significant acceleration of both the onset and progression of arthritis but also severe multi-organ inflammation, compared to their K/BxN littermates. Joint-draining lymph nodes of K/BxN scurfy mice contained significantly more CD4^(+) T and B220^(+) B cells than those of K/BxN mice. Importantly, increases in CD4^(+)CD25^(+)CD69^(+)CD40L^(+) effector T cells, CD4^(+)CD25-CD44^(+)CD40L^(+)B7.1^(+) memory/homeostatic proliferating T cells, and B220^(+)IgG1^(+) memory B cells were prominent. B220-CD138^(+) cells and CD4^(+)CD138^(+) cells which were not found in K/BxN mice during any disease states dramatically increased in K/BxN scurfy mice. Taken together, our results demonstrate that, despite the insufficiency of Treg cells to completely suppress initiation of autoimmune arthritis, Treg cells can control aggressiveness of autoimmunity by inhibiting diverse checkpoints of arthritogenic cascades which include homeostatic proliferation of pathogenic CD4^(+) T cells, development of effector CD4^(+) T cells, provision of CD4^(+) T cell help to B cells, and emergence of aberrant phenotypic lymphocytes.
URI
https://repository.hanyang.ac.kr/handle/20.500.11754/150313http://hanyang.dcollection.net/common/orgView/200000406386
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