K/BxN 관절염 모델에서 인터루킨-21 신호의 작용 기전

Abstract

K/BxN 생쥐는 사람의 류마티스 관절염과 유사한 질환이 일어나는 동물모델로 glucose-6-phosphate isomerase (GPI)-특이적 T 세포 수용체 transgenic 생쥐이다. 이 질환의 병적 소견은 주로 자가 항체에 의한 염증성 면역반응에 의한 것으로 알려져 있으나, 자가 반응적 B 세포의 활성기전에 대해서는 연구가 미흡하다. 인터루킨 21은 1형 사이토카인의 일원으로서 CD4+ T 세포에서 생산이 되고 림프구계통의 세포의 성장, 분화와 성숙을 조절한다. 동물모델과 환자 시료를 대상으로 한 선행 연구에서 관절염과 인터루킨 21 발현간에 연관성이 있음을 보인바 있다. 본 연구에서는 K/BxN 관절염 모델에서 인터루킨 21이 관절염 발생에 미치는 영향과 그 작용 기전에 대하여 알아보았다. 인터루킨 21 신호를 체내에서 차단하기 위하여 질환이 일어나기 전의 K/BxN 생쥐에 인터루킨 21수용체-면역글로불린 융합 단백질(IL-21R-Fc)을 주사하였다. IL-21R-Fc가 투여된 생쥐는 면역글로불린G1(IgG1)이 투여된 대조 군에 비하여 관절염 지수, 발목관절 두께, 발병률이 현저히 감소하는 임상적 소견을 보였다. 이 생쥐에서 T 세포와 B 세포의 수가 감소하였고 CD4+ T 세포에서 항상성 증식과 관련된 표현형인 B7.1과 PD-1의 발현이 감소 하였다. B 세포 계통에서도 B220+IgG1+ 세포와 B220+Syndecan-1+ 세포가 대조군과 비교하여 감소하였다. 이 생쥐의 혈청 내 GPI 특이적 IgG 항체 역가도 대조군에 비하여 유의성 있게 감소 하였다. 하지만 K/BxN 혈청을 주사하여 관절염을 유도하는 실험에서 인터루킨 21 수용체 결핍 생쥐와 정상 생쥐 간에는 관절염 발병과정에 차이가 없었다. 이상의 연구결과를 종합하면 인터루킨 21 신호는 선천적 면역 단계에 영향을 주지 않으며 면역 글로불린 G1을 생산하는 B cell들의 분화와 CD4+ T 세포의 항상성적 증식을 조절함에 의하여 자가면역질환 관절염의 적응 면역 기전에 관여함을 알 수 있다. 그러므로 본 연구는 IL-21 신호 매개에 의한 자가 반응성 CD4+ T 세포와 B 세포의 항상성적 증식, 성숙 그리고 분화는 자가면역성 관절염을 일으킬 수 있고, IL-21신호를 차단하면 K/BxN 생쥐를 질환으로부터 보호할 수 있음을 제시한다.; Interleukin (IL)-21, a member of type I cytokine family, is produced by activated CD4+ T cells and regulates growth, differentiation and maturation of lymphoid lineage cells. Previously, we found that, in a mouse model of spontaneous autoimmune arthritis named K/BxN, disease development correlated with the level of IL-21 mainly produced by homeostatically proliferating CD4+CD25- T cells. To determine whether IL-21 signals play a role in the pathogenesis of autoimmune arthritis, we injected K/BxN mice during the pre-clinical phase with soluble IL-21R-Fc fusion protein to block IL-21 signals in vivo. IL-21R-Fc administration significantly inhibited the incidence and severity of arthritis, in correlation with reduced expansion of T and B cells. Most importantly, joint-draining lymph nodes from IL-21R-Fc-injected mice contained significantly fewer CD4+CD25- cells expressing both PD-1 and B7.1, fewer B220+IgG1+ cells, and fewer B220-Syndecan-1+ cells than those from control IgG1-administered mice. By contrast, IL-21R deficiency in IL-21R knockout mice did not interfere with the progression of K/BxN serum-transferred arthritis, indicating no influence of IL-21 signals on innate effector functions. Thus, our results demonstrate that IL-21 signals impinge on the adaptive immune cascades of autoimmune arthritis by promoting homeostatic expansion of CD4+ T cells and differentiation of IgG1-producing B cells. This study suggests that the effective targeting of IL-21-mediated events can be of therapeutic importance in the treatment of autoimmune arthritis.