체내 안정형 방사성 의약품을 위한 카르보고리 뉴클레오사이드 유도체의 합성

Abstract

최근 carbocyclic nucleoside 유도체들의 항바이러스, 항종양 약물 효능이 입증됨에 따라 carbocyclic nucleoside 유도체를 합성하는 방법에 관한 연구가 활발히 이루어지고 있다. 본 연구에서는 sugar ring의 oxygen을 carbon으로 대체함으로써 in vivo에서 구조적 안정을 추구하였으며, radioiodine labeled cis-1-[4-(hydroxymethyl)-2-cyclopenten-1-yl]-5- iodouracil (carobcyclic DDIU)를 이용하여 MCA hepatoma cells과 wild type MCA cells에서 HSV-1 TK (herpes simplex virus type-1 thymidine kinase) 유전자의 발현 영상을 측정하였다. 합성은 cyclopentadiene을 출발물질로 하여 Pd(0)-catalyzed coupling reaction 및 radioiodination을 주요 반응으로 하는 총 8 단계에 걸쳐 이루어졌다. Radioiodination을 위한 전구체의 합성은 cyclopentadiene을 출발물질로 하여 37%의 총 수율로 이루어졌다. Radioiodine labeled Carbocyclic DDIU는 tributylstannyl group이 치환된 전구물질과 Na^(124)I를 이용하여 radioiodination 반응을 수행하였고, radioiodination 반응은 radio-TLC를 통해 반응을 monitoring하였으며, 얻어진 product는 reverse phase HPLC system에 의해 분리 및 정제하였다. Radioiodinated carobcyclic DDIU의 세포 내 섭취율에 대한 실험은 MCA와 MCA-TK cell을 12 시간동안 배양하며 진행하였다. MCA와 MCA-TK을 이용한 세포 내 섭취율에 대한 실험에서는 MCA-TK가 2배 이상 높은 것으로 확인되었다. MicroPET를 이용한 동물 영상 실험에서는 HSV-1 TK가 발현된 MCA-TK 종양을 선택적으로 영상화할 수 있었다. 본 연구의 결과로부터 radioiodinated carbocyclic DDIU는 HSV-1 TK gene expression을 monitoring하는데 있어 좋은 기질로 작용할 수 있음을 확인할 수 있었다. 또한, carbocyclic nucleoside 유도체를 이용한 결과는 새로운 다른 방사성의약품의 개발에 응용될 수 있을 것으로 기대된다.; Interest in the synthesis of carbocyclic nucleosides and carbocyclic analogues of normal nucleosides has grown exclusively because of its potential as antiviral and as antitumor therapeutic agents. The replacement of the furanose oxygen by a carbon gives nucleoside increased in vivo stability. Radioiodine labeled cis-1-[4-(hydroxymethyl) -2-cyclopenten-1-yl]-5-iodouracil (radioiodinated carobcyclic DDIU) was evaluated for monitoring of HSV-1 TK (herpes simplex virus type 1 thymidine kinase) gene transduced MCA hepatoma cells and wild-type MCA cells. The synthetic route employed cyclopentadiene as a starting material and gave good yield through 8 steps which contain Pd(0)-catalyzed coupling reaction and radioiodination as key reactions. The synthesis of precursor for iodination was achieved from cyclopentadiene in 37 % overall yield and iodination was employed in high yield. Radioiodinated carobcyclic DDIU was radioiodinated with ^(124)I by using Na^(124)I. This radioiodinated compound was purified with reverse phase HPLC system. Cellular uptake of radioiodinated carobcyclic DDIU was determined at fixed MCA and MCA-TK cell density for 12 hours of incubation. MicroPET imaging shows that MCA-TK is selectively detected over MCA. These results suggest that radioiodinated carobcyclic DDIU can be applied for monitoring of HSV-1 TK gene expression. This synthetic protocol can be a useful method for the synthesis of other carbocyclic radiopharmaceuticals.