아스피린 과민 천식 환자의 IL-4 및 NAT2 프로모터 다형성

Abstract

아스피린은 가장 잘 알려진 빈번하게 복용되는 의약품 중 하나이다. 별다른 부작용을 보이지 않는 대부분의 사람들의 경우와는 달리 일부 천식 환자들은 아스피린을 복용 시 천식 증상이 유도되거나 악화되는 현상을 보이기도 하는데 이를 아스피린 과민천식 (Aspirin Intolerant Asthma: AIA)이라 부른다. 본 연구에서 아스피린 과민천식 환자를 대상으로 interleukin-4 (IL-4) 및 N-acetyl transferase 2 (NAT2) 유전자의 단일염기다형성 (single nucleotide polymorphism: SNP)을 조사하고, 각 환자 폐기능의 지표인 ‘노력성 호기량 (forced expiratory volume in 1 sec: FEV1)’을 측정한 결과, IL-4 promoter내에 ‘-589T/C’와 NAT2 promoter 내에 ‘-924G/C’의 SNP가 FEV1과 통계적으로 유의한 연관성(IL-4 -589T/C, P = 0.0010; NAT2 -9246G/C, P = 0.0035)을 가지고 있음을 확인하였다. 또한 아스피린 과민천식 환자로부터 분리된 B 세포에서 IL-4 mRNA 발현정도를 조사하였다. 결과로서 IL-4 promoter의 -589위치에 C allele를 가졌을 때 T allele를 가졌을 때 보다 IL-4의 mRNA 발현이 더 높다는 사실을 발견하였다. 이 결과와 일치하게, IL-4 promoter reporter constructs를 K562 세포에서 promoter 활성을 측정한 결과, 아스피린에 반응하여 -589C allele를 가진 promoter는 -589T allele를 가졌을 때 보다 높은 promoter 활성을 보였다. 한편, NAT2의 경우 아스피린 과민천식 환자의 B 세포에서 SNP에 따른 NAT2 mRNA의 발현 차이는 나타나지 않았다. 그러나 NAT2 mRNA의 발현이 아스피린에 반응하여 증가하였다. 이와 같은 결과들로부터 IL-4 promoter에 존재하는 -589T/C SNP가 아스피린 과민천식과 밀접한 연관이 있으며 NAT2는 세포 주에 따라 아스피린에 다르게 반응하여 그 발현이 조절될 수 있음을 추측할 수 있었다.; Aspirin is an anti-inflammatory and anti-fever drug that is best documented and the most frequently used in the world. Although most asthmatic patients tolerate aspirin, referred to as aspirin-tolerant asthma (ATA), in some asthmatic patients it exacerbates asthmatic attack, of which condition is defined as aspirin intolerant asthma (AIA). I found significant association of the polymorphism at -589T/C of interleukin-4 (IL-4) and -9246G/C of N-acetyl transferase 2 (NAT2) promoter with AIA, as analyzed by genotyping and fall (%) FEV1 test (IL-4 -589T/C P=0.0010, NAT2 -9246G/C P=0.0035). Therefore, we investigated whether these polymorphisms regulate expression of IL-4 and NAT2 by aspirin. My data demonstrated that B cells derived from AIA patients with -589C allele expressed a higher level of IL-4 mRNA than those from AIA patients with -589T allele. Reporter assay revealed that an IL-4 promoter with -589C allele exhibited a higher level of activity than that with -589T allele in response to aspirin. On the other hand, NAT2 mRNA expression was up-regulated by aspirin in A549 and U937 cells. However, B cells from AIA patients with -9246G allele expressed a similar level of NAT2 mRNA to those with -9246C allele. Taken together, it is concluded that the polymorphism at -589T/C of IL-4 promoter is associated with aspirin intolerant asthma and NAT2 is regulated differently depending on the types of cell line by aspirin.