사염화탄소(CCl4)와 에탄올에 의한 간섬유화 동물 모델에서 propranolol 투여시기와 경직장 Tl-201 문맥스캔을 이용한 단락지수의 상관관계

Abstract

Background and Purposes: Portal hypertension is the hemodynamic abnormality associated with the most severe complications of cirrhosis, including ascites, hepatic encephalopathy and bleeding from gastroesophageal varices. Variceal bleeding is a medical emergency associated with significant mortality in patients with cirrhosis. Propranolol, a nonselective β-adrenergic blocker, has been shown to reduce portal pressure and the risk of variceal bleeding. In this study, we tried to examine the effect of propranolol on portal hypertension, the initial time of propranolol medication in CCl4 and ethanol Induced fibrotic liver of animal model, evaluating to shunt Index on Tl-201 per rectal portal scintigraphy. Materials and methods: Spraque-Dawley male rats were employed as controls(n=10) and two experimental groups. The three groups were administered with CCl4 and ethanol to induced hepatic fibrosis. Additionally, propranolol medication group of the early stage (n=16) was administered with propranolol daily for 12 weeks a period of duration and propranolol medication group of the late stage(n=16) was administered with propranolol daily for 4 weeks from 8 weeks to 12 weeks after the start of experiment. We enforced thallium-201 per rectal portal scintigraphy, laboratory test, liver biopsy and measured intrahepatic 4-hydroxyproline. Results: At 6 weeks after start of experiment, the degree of fibrosis on liver biopsy, laboratory data, shunt index score were no significant difference between controls and propranolol medication group. At the end of experiment, 12 weeks, the level of cholesterol (p=0.020), the ratio of ALT/AST (p=0.018), the prothrombin time (p=0.033) were a significant difference between the three groups. Especially in a case of shunt index, there were a significant difference between controls and experimental groups (p=0.002). We analyzed changes of shunt index at 6 weeks and 12 weeks in controls, two experimental groups. Shunt index score on thallium-201 per rectal scintigraphy was marked increased in controls, in comparison with two experimental groups (p=0.018). But difference between propranolol medication group of the early stage and propranolol medication group of the late stage was not significant statistically (p>0.05). Conclusions: Propranolol, a nonselective β-adrenergic blocker, has been shown to reduce portal pressure by reducing portal blood flow. After liver fibrosis and portal hypertension was developed, propranolol had an effect of portal pressure reduction. But the effect of portal pressure reduction is not related according as an early period of the initial time of propranolol medication.; 배경 및 목적: 간경변증에서 문맥압 항진증은 간내 혈관의 저항증가와 문맥계로 유입되는 혈류량의 증가에 의해 발생한다. 정맥류 출혈은 문맥압 항진증에서 비교적 흔하고 사망률과 재발률이 높은 치명적인 합병증 중 하나이다. Propranolol은 비선택 베타차단제로 문맥 혈류를 감소시켜 문맥압을 감소시킴으로써 문맥압 항진증을 개선시켜 정맥류 출혈 예방에 효과적인 약물이다. 이러한 propranolol의 치료에 있어서 사염화탄소(CCl4)와 알코올에 의해 유발된 간섬유화 동물 모델에서 문맥압의 정도를 의미있게 반영하는 경직장 Tl(Thallium)-201 문맥스캔을 통한 단락지수를 평가하여 문맥압 항진증에 대한 propranolol의 효과와 propranolol 투여시기에 따른 혈역학적 변화 및 혈청학적 변화를 분석하여 적절한 투여시기를 찾고자 하였다. 대상 및 방법: 실험대상은 Sprague-Dawley계 수컷 흰쥐를 이용하였으며, 대조군(n=10)과 propranolol 투여군은 12주 동안 사염화탄소와 에탄올을 투여하여 간섬유화를 유발하였다. 초기투여군(Group I, n=16)은 실험시작부터 12주 동안 propranolol를 매일 투여하였으며 후기투여군(Group II, n=16)은 propranolol를 실험시작 8주부터 12주까지 4주간 매일 투여하였다. 각 군에서 실험시작 후 6주와 12주에 경직장 Tl-201 문맥스캔과 혈청학적 검사 및 간조직검사, 간조직 내 4-hydroxyproline 양을 측정하였다. 결과: 실험 6주에는 대조군과 propranolol 투여군 간에 조직검사를 통한 간섬유화 정도 및 혈청학적 검사, 단락지수 모두 유의한 차이를 보이지 않았다. 실험 종료 12주에 대조군과 초기투여군, 후기투여군을 비교하였을 때 세군 간에 조직검사를 통한 간섬유화 정도에는 유의한 차이가 없었으나 콜레스테롤 수치(p=0.020), ALT/AST 비율(p=0.018), 혈액응고 시간(p=0.033) 및 단락지수(p=0.002)는 세군 간에 유의한 차이가 있었다. 그 중에서도 단락지수의 경우 세군 중에서 대조군과 초기투여군, 대조군과 후기투여군 사이에는 유의하게 차이가 있었으나 초기투여군과 후기투여군 사이에는 유의한 차이를 보이지 않았다. 경직장 Tl-201 문맥스캔에서 단락지수의 변화를 비교해보면 각 군에서 6주에서 12주로의 변화를 분석하였을 때 대조군에서는 6주에 단락지수 0.32에서 12주에 0.53으로 유의한 증가가 있었다(p=0.018). 반면에 초기투여군과 후기투여군에서는 유의한 변화는 없었다. 결론: 비선택 베타차단제인 propranolol는 간섬유화 발생 이후에는 문맥 혈류량 감소에 의한 문맥압 감압 효과가 있었다. 그러나 propranolol의 투여시기에 따라서는 문맥압 감압 효과의 정도에 차이가 없었다. 즉, propranolol은 조기 투여에 따른 문맥압 감소 효과는 또렷하지 않았다.