The enhanced hippocampal neurogenesis in a novel conditional transgenic mice expressing octopamine receptor, a G-protein coupled receptor

Abstract

cAMP-CREB 신호 전달체계는 해마 신경발생과 우울증과 같은 기분장애 질환의 중요한 조절인자로서 잘 알려 있다. 그러나, cAMP 신호전달체계가 신경발생과 우울증 향상과 관련된 기전은 여전히 정확하게 밝혀지고 있지 않다. 본 연구에서는 cAMP를 빠르게 일시적으로 증가시키는 G-단백질 결합 수용체인 Aplysia octopamine 수용체를 발현시키는 새로운 유전자 조작 생쥐를 이용하여 cAMP가 신경발생과 우울증 향상에 관련된 구체적인 기전을 규명하고자 하였다. Aplysia octopamine 수용체 발현 유전자 조작 생쥐에게 지속적으로 octopamine을 주사하였을 경우 bromodeoxyuridine (BrdU(+)) 세포수의 증가와 인산화된 cAMP response elementbinding protein (CREB)과 brain-derived neurotrophic factor (BDNF)의 증가를 확인할 수 있었다. 또한 우울증 행동 실험인 FST 실험에서는 움직임이 전혀 없는 정지 시간이 감소함을 확인할 수 있었다. 이러한 결과들은 장기간 동안 지속적으로 cAMP농도가 높아졌을 경우 선택적으로 해마 신경발생의 증가가 있고 또한 항우울 효과가 있음을 제시한다.; Previous studies show that cAMP-CREB is a critical modulator of hippocampal neurogenesis and is involved in mood disorders such as depression. However, the potential of the cAMP signaling pathway as a target for enhanced neurogenesis and depression treatment remains unclear. To address these issues, we used a novel conditional genetic system in mice based on the heterologous expression of an Aplysia octopamine receptor, a G-protein coupled receptor whose activation by natural ligand octopamine leads to rapid and transient increases in cAMP. We found that chronic injection of octopamine into Aplysia octopamine receptor-expressing transgenic mice increased the number of bromodeoxyuridine BrdU(+) cells, enhanced phosphorylation of cAMP response element-binding protein (CREB) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) expression and decreased the immobility in FST test. Our findings demonstrate that chronic increases in cAMP levels selectively in neurons facilitate hippocampal neurogenesis and elicit antidepressive effects.