T형 칼슘 채널 차단제로서의 피라졸 유도체의 합성과 생리활성

Abstract

T-type 칼슘 채널 차단제는 간질, 통증, 고혈압 등의 치료에 관련이 있다고 알려짐에 따라 신약 개발의 새로운 연구 분야가 되고 있다. 여러 가지 약물이 개발되고 사용되어 왔으나 이 물질들은 대부분 L-type 칼슘 채널 차단에 우세한 물질들이었으며, 근육의 과잉 수축이나 신경호르몬의 과다 분비와 같은 부작용을 보였다. 따라서 부작용의 감소와 안정하면서 선택적으로 T-type 칼슘 채널을 차단하는 신약의 개발이 촉구되고 있다. 본 연구에서는 고혈압, 간질, 통증을 치료할 수 있는 T-type 칼슘 채널 차단제를 개발하기 위하여 피페라지노알킬카바모일피라졸 유도체 (H)와 피라졸카르보닐피페라진 유도체 (I)를 새로운 기본 골격으로 설계하였다. H 화합물 67개, I 화합물52를 합성하여 총 119개의 화합물로 이루어진 라이브러리를 구축하였다. 화하물의 합성은 가브리엘 합성법을 이용하여 얻어진 피페라지닐에틸아민과 고리화 첨가반응을 이용하여 얻어진 피라졸카르복실산을 아민화 짝지음 반응을 이용하였다. 합성된 화합물들의 T-type 칼슘 채널 차단 활성은 Xenopus Oocyte (α1H)를 이용한 patch clamp 방법에 의해 측정되었다. 그 결과 10μM에서 50% 이상의 저해 활성을 보이는 화합물이 14개였으며, 비교 물질 mibefradil (89% inhibition)보다 높은 활성을 보이는 것은 없었다. 그리고 이들 화합물의 전반적인 IC50 결과, % inhibition에 일치하지 않았다.; The calcium channel blockers have been used extensively in the treatment of neuropathic pain, hypertension and epilepsy pectoris. Most of these calcium channel blockers interact predominantly or exclusively with the L-type calcium channel. However, these drugs showed some extent feature of unwanted effects such as negative inotropism, atrioventricular blockrade or neurohormonal activation. So recently more atention has been paid on the development of active T-type blockers for the reduction of these side effects. Mibefradil, the first marketed selective T-type calcium channel blocker, was finally withdrawn due to drug-drug nteractions with other drugs. In this study, novel piperazinylcarboxaamine scaffold was designed for the development of active T-type calcium channel blockers potentially be useful in treating hypertension, epilepsy and neupathic pain. About 120 compounds were prepared from solution phase combinatorial synthesis via amide coupling reaction of piperazinylaminylamine and pyrazolecarboxylic acid. Amine compounds were synthesized by Gabriel method and pyrazole compounds were prepared by cycloaddition reaction. The in vitro calcium channel blocking activities of piperazinylcarboxaamine derivatives were determined in T-type channels stably expressed in HEK293 cell (α1G). Of the compounds tested, 14 compounds showed over 50% inhibition against the α1H subtype, respectively (mibefradil 79%). Selected compounds showed considerably low IC50 value (1～4 μM).