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커큐민의 항암 기전

Title
커큐민의 항암 기전
Other Titles
Anticancer mechanism of curcumin
Author
최병혁
Alternative Author(s)
Choi, Byeong Hyeok
Advisor(s)
정일엽
Issue Date
2008-08
Publisher
한양대학교
Degree
Doctor
Abstract
Curcumin은 여러 조직의 암세포 및 약제내성세포에서 강한 항암 활성을 가지는 천연 화합물로 잘 알려져 있다. Curcumin은 Cyclin D1의 발현이 규제되지 않아서 증식이 촉진된 암세포에서 cyclin D1의 발현을 억제한다. 또한 cyclin-dependent kinase inhibitor인 p21_(Waf1/Cip1) 의 발현을 증가시킴으로써 암세포의 증식을 억제한다. p21_(Waf1/Cip1) 의 발현은 p53 의존적, 비 의존적 기전에 의해 조절된다. 하지만 curcumin이 p21_(Waf1/Cip1) 의 발현을 조절하는 기전은 아직 알려져 있지 않았다. 본 연구에서 U-87MG 인간 신경아교종 세포에서 curcumin에 의해서 유도된 Egr-1이 p53 비 의존적으로 p21_(Waf1/Cip1) 유전자의 전사를 활성화시킨다는 것을 확인하였다. Egr-1은 다양한 세포에서 분화, 성장, 세포사멸을 조절하는 전사인자이며 mitogen-activated protein kinase (MAPK)/Elk-1 신호전달계에 의해서 발현이 조절된다고 알려져 있다. curcumin은 mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway에서 p38은 제외하고 extracellular signal-regulated kinase (ERK), c-Jun N-terminal kinase (JNK) pathway를 통해서 Egr-1의 발현을 증가시킨다. Egr-1의 일시 발현은 curcumin 에 의해 유도된 p21 promoter의 활성을 더 증가 시키지만, Egr-1의 small interfering RNA (siRNA)에서는 p21_(Waf1/Cip1) promoter활성을 억제한다. 따라서 U-87MG 인간 신경아교종 세에서 ERK and JNK MAPK/Elk-1/Egr-1 신호 전달계는 curcumin이 p53 비 의존적으로 p21_(Waf1/Cip1) 의 전사를 활성화시키는데 필요하다. Curcumin은 암세포의 약제내성을 억제함으로 항암 활성을 나타낸다. 암세포는 여러 종류의 화학치료 약물에 대해서 에서 약제내성(multidrug resistance, MDR)을 나타내기도 하는데, 약제 내성이 생기는 원인 중에 하나가 P-glycoprotein (P-gp)의 과발현 때문이다. Curcumin은 약제 내성 L1210/Adr세포에서 P-gp의 발현을 억제한다. mdr1b 유전자 promoter의 다단계 단편에서 -205에서 +42 부위가 curcumin이 mdr1b promoter활성을 억제하는데 관여한다. Curcumin이 mdr1b promoter 활성을 억제하는 것은 phosphatidyinositol 3-kinase (PI3K)/Akt/nuclear factor-κB (NF-κB) 신호전달계와 관련이 있다. 또한, curcumin은 L1210/Adr 세포에서 약제내성을 억제한다. 요약하면 curcumin은 ERK, JNK MAPK/Elk-1/Egr-1신호전달계를 통해서 p21 발현을 증가시키고 PI3K/Akt/NF-κB 신호전달계를 통해서P-gp 발현을 억제함으로써 항암 활성을 나타낸다.
Curcumin, a natural compound, is a well-known chemopreventive agent with potent anticarcinogenic activity in a wide variety of tumor cells, including drug-resistant cells. It suppresses the expression of cyclin D1, which is deregulated in a wide variety of tumors Anticarcinogenic activity of curcumin is derived from Curcumin inhibits cancer cell proliferation in part by suppressing cyclin D1 and inducing expression of the cyclindependent kinase inhibitor p21^(Waf1/Cip1). Both p53-dependent and p53-independent mechanisms regulate p21^(Waf1/Cip1) expression, but the mechanism by which curcumin regulates p21^(Waf1/Cip1) expression remains unknown. Here, we report that transcription of the p21^(Waf1/Cip1) gene is activated by Early growth response-1 (Egr-1) independently of p53 in response to curcumin treatment in U-87MG human glioblastoma cells. Egr-1 is a transcription factor that helps regulate differentiation, growth, and apoptosis in many cell types. Egr-1 expression is induced by curcumin through extracellular signal-regulated kinase (ERK) and c-Jun Nterminal kinase (JNK), but not the p38, mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathways, which mediate the transactivation of Elk-1. Transient expression of Egr-1 enhanced curcumin-induced p21^(Waf1/Cip1) promoter activity, while suppression of Egr-1 expression by small interfering RNA (siRNA) abrogated the ability of curcumin to induce p21^(Waf1/Cip1) promoter activity. In addition, stable knockdown of Egr-1 expression in U-87MG cells suppressed curcumin-induced p21 expression. Thus, ERK and JNK MAPK/Elk-1/Egr-1 signal cascade is required for p53-independent transcriptional activation of p21^(Waf1/Cip1) in response to curcumin in U-87MG human glioblastoma cells. The expression of P-glycoprotein (P-gp), encoded by the mdr gene, is often associated with multidrug resistance (MDR) to unrelated chemotherapeutic drugs in cancer cells. In this study, curcumin down-regulates P-gp expression in multidrug-resistant L1210/Adr cells. Transfection with a series of 5′-deleted constructs of the mdr1b gene promoter indicated that a proximal region between -205 and +42 of the sequence was responsible for the suppression of promoter activity by curcumin. This response might be associated with the inhibition of the phosphatidyinositol 3-kinase (PI3K)/Akt/nuclear factor-kB (NF-κB) signaling pathway by curcumin. Moreover, curcumin reversed the MDR of the L1210/Adr cells. Taken together, curcumin can contribute to the anticarcinogenic activity, due to the activation of ERK and JNK MAPK/Elk-1/Egr-1/p21 signal cascade and suppression of P-gp expression via the inhibition of the PI3K/Akt/NF-κB signaling pathway.
URI
https://repository.hanyang.ac.kr/handle/20.500.11754/146428http://hanyang.dcollection.net/common/orgView/200000410215
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GRADUATE SCHOOL[S](대학원) > DEPARTMENT OF BIOCHEMISTRY(생화학과) > Theses (Ph.D.)
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