분무진공 동결건조기의 주건조에 관한 해석 및 실험적 연구

Abstract

환자 치료시 주로 사용되는 혈액 주사 및 경구투여를 대체할 수 있는 호흡식 분말 의약품의 제조기술은 일반 의약품 및 군용 화학․ 생물학적 무기를 생산할 수 있는 핵심 기술이다. 호흡식 분말 의약품은 주사를 사용하지 않고 호흡을 통해 허파에 바로 주입할 수 있어, 약효가 빠르게 나타나며 장기간 보존이 가능하다. 본 연구는 호흡식 분말 의약품 제조용 분무진공 동결건조기의 개발에 요구되는 기초 설계 자료를 확보하기 위하여 분무진공 동결건조 과정에 대한 수치 및 실험적 조사를 목적으로 수행하였다. 수치해석 연구로는 동결된 입자가 적층되어 주건조가 진행되는 과정에 대해 열 및 물질전달 해석 모델링을 제안하였고, 주요 설계 인자들이 분무진공 동결건조 과정에 미치는 영향을 분석함으로써 최적의 설계 데이터를 도출하고자 하였다. 실험적 연구에서는 수치해석에서 도출된 자료를 바탕으로 의약품의 분무진공 동결건조가 가능한 실험장치를 제작하고 성능실험을 수행하여, 제안한 수치해석 모델의 타당성을 검증하고 향후 분무진공 동결건조기의 상용화를 위한 실증적 자료를 제시하고자 하였다. 트레이(tray)와 바이얼(vial) 내에 적층된 분무동결 입자들의 주건조 과정에 대한 열 및 물질전달 모델링을 적층다공도와 수착승화모델(sorp- tion-sublimation model)에 기초하여 제안하였고, 유한체적법(finite vol- ume method)에 근거한 고정격자법(fixed-gird method)을 활용하여 수치해석을 수행하였다. 트레이 내에서 동결건조되는 탈지분유에 대하여 입자상 건조제품(par- ticle-based product)과 용액상 건조제품(solution-based product)의 수치해석한 결과, 두 경우 모두 건조 과정의 초기에는 빠른 건조율을 보이나 시간이 지남에 따라 건조율은 감소하였다. 제품의 적층높이가 동일할 경우 용액상 건조제품과 입자상 건조제품의 주건조 시간은 크게 차이가 없었으나, 적층높이가 13 mm 이상에서는 입자상 건조제품의 주건조 시간이 용액상 건조제품보다 더 오래 걸렸다. 적층 다공도가 커질수록 주건조 시간이 감소하지만 적층 다공도 0.6 이상에서는 건조율에서 차이가 발생하지 않았다. 건조시간은 적층높이, 분무 입자 직경, 적층 다공도, 트레이 바닥면에서 형성되는 2차 동결층 등을 고려하여야 한다. 입자상 건조제품과 용액상 건조제품에 관한 주건조 시간 예측을 위해 적층높이에 따른 주건조 시간의 상관식을 제시하였다. 바이얼 내에서 분무진공 동결건조되는 입자상 건조제품과 용액상 건조제품에 관한 해석 결과, 용액상 건조제품의 주건조 시간은 트레이 내의 경우보다 약 50%, 입자상 건조제품에서는 약 25% 정도 감소하여 향후 실용적인 측면에서는 트레이보다는 바이얼이 유리한 형태임을 알 수 있었다. 탈지분유에 대한 해석 결과를 바탕으로 의약품으로서 단백질 제조 원료로 널리 이용되는 알부민의 트레이 내 분무진공 동결건조에 관한 해석을 수행하였다. 해석 결과, 탈지분유의 건조 경향과 전체적으로 유사하지만 물질전달 저항 증가와 열전도계수의 감소로 인해 알부민의 건조 시간이 탈지분유에 비해 길게 예측되었다. 결과적으로 알부민의 경우, 적층높이 증가에 따른 건조시간의 증가가 더 크게 나타나며 약 10 mm의 경우에도 40 시간 이상의 주건조 시간이 요구되었다. 분무진공 동결건조기의 실험장치는 분무장치(spray device), 건조 챔버(drying chamber), 수증기 포집장치(cold trap), 분무 트레이(spray tray), 액체질소 및 공기 공급장치, 제어시스템 등으로 구성하였다. 분무진공 동결건조에서 중요한 장치인 분무장치는 초음파가습기, 초음파노즐, 내부혼합형 이유체노즐 등 다양한 분무장치를 대상으로 분무실험을 수행하여 결정하였다. 시험건조품으로 선정한 알부민 수용액의 입자 분무 실험 결과, 내부혼합형 이유체노즐이 최적의 성능을 보였으며 이 경우, 분무입자의 평균입자 직경은 약 7 m이고, 입자 직경이 20 m이하인 입자가 전체의 약 90% 이상을 차지하였다. 제작된 분무진공 동결건조기의 성능실험은 수치해석의 결과를 바탕으로 실용성에 문제가 있다고 판단된 10 mm이하의 적층높이()인 2, 5, 7 mm에 대해 수행하였다. 건조 중 입자의 온도 변화로부터 구한 주건조 시간()은 시료 적층높이가 2, 5, 7 mm인 경우 각각 약 9, 16, 22 시간으로서 수치해석 결과(=7 mm일 때 tdry=22 h)와 정량적으로 일치하였다. 건조 완료된 시료의 입자 직경은 2~40 m이내에 대부분 분포되었고, 평균 입자 직경 10.7 m, 평균 공기동역학적 입자 직경 1.78 m로서 호흡식 분말 의약품에서 요구하는 분말입자의 입자 직경조건을 만족하였다. 또한 전자주사현미경을 이용한 건조 완료된 시료의 미세 구조는 구형을 이루고 있고, 입자의 표면뿐만 아니라 내부까지도 수많은 기공을 확인할 수가 있어서 호흡식 분말 의약품의 요건을 만족하였다.