T-type 칼슘채널 차단제로서 질소를 포함하는 육각 고리 화합물들의 합성과 구조활성관계연구

Abstract

M의 화합물로 처리하고 전과 후의 전위의 변화를 측정, % inhibition 결과를 나타낸 FDSS(Functional Drug Screening System) 이용 하여 측정 하였다. 그 결과 10µ M 농도에서 50% 이상의 저해 활성을 나타낸 화합물은 10개, 대조물질인 KKJA1222보다 높은 활성을 보이는 화합물은 보이지 않았다.; T-type 칼슘 채널 차단제는 간질, 통증, 고혈압 등의 치료에 관련이 있다고 알려짐에 따라 신약개발을 위한 새로운 연구 분야가 되고 있다. 이제까지 여러 가지 칼슘 체널 차단제들이 사용되어 왔으나 이는 L-type 칼슘 채널 차단제에 우세한 물질들로, 대부분 근육의 수축, 신경호르몬 과다분비, 심장 폐색 등의 부작용을 지니고 있었다. 따라서 부작용의 감소와 약효증가를 동시에 이루기 위해 T-type에 선택적으로 활성을 나타내는 차단제를 개발하기 위한 연구가 진행되었다. 본 연구에서는 고혈압, 간질, 통증을 치료할 수 있는 T-type 칼슘 채널 차단제를 개발하기 위하여 피페라지닐메틸카복사미도메틸피라졸 화합물 D와 피페리딜메틸카복사아미도메틸피라졸 A, B, C 피페라지닐프로필트리아졸 E, 피페라지닐에틸아미노메틸트리아졸 F의 새로운 기본 골격을 설계하였다. A 화합물 10개, B 화합물 10개, C 화합물 14개, D 화합물 10개, E 화합물 3개, F 화합물 1개를 합성하여 48개의 화합물로 이루어진 라이브러리를 구축하였다. 피페라지닐메틸카복사미도메틸피라졸 화합물의 합성은 피페라진과 고리화 첨가반응을 이용하여 얻어진 클로로아세트아미도메틸피라졸과의 치환반응으로 얻어진 화합물을 가오존분해반응을 통해 피라졸 C5 위치를 알데하드로 합성한 후 환원-아미노화 반응을 통해 합성하였다. 피페리딜메틸카복사아미도메틸피라졸 화합물의 합성은 먼저 HWE reaction과 수소화 반응, Mitsunobu reaction을 통한 3가지 유형의 피페리딘을 합성하고, 이를 클로로아세트아미도메틸피라졸과의 치환반응으로 합성하였다. 피페라지닐프로필트리아졸은 아미노 구아니딘으로부터 고리화반응을 통해 합성한 트리아졸과 피페라진과 치환반응을 통해 합성한 피페라지닐프로필클로라이드와의 치환반응으로 합성하였다. 페라지닐에틸아미노메틸트리아졸은 벤조이미데이트로부터 일련의 과정을 거쳐 합성한 트리아졸과 가브리엘합성법을 이용하여 얻어진 피페라지닐에틸아민과의 치환반응을 통해 합성하였다. 합성된 화합물들의 T-type 칼슘채널 차단 활성은 HEK293 세포의 α1G, α1H 수용체에 대해서 10&micro