라세믹 이부프로펜의 광학 분리를 위한 키랄 아민의 합성

Abstract

라세믹 이부프로펜의 광학 분리를 위한 키랄 아민의 합성

이부프로펜(Ibuprofen)은 비스테로이드성 소염진통제로서 감염증의 치료보조, 염증성 질환에 사용될 수 있는 의약 치료제이다. 이부프로펜 (S)-(+)-enantiomer인 덱스이부프로펜(dexibuprofen)은 in vitro에서 (R)-(-)- enantiomer에 비해 프로스타글란딘(prostaglandin) 생합성 억제효과가 100배 강력하다는 것으로 알려져 있다. 현재 덱스이부프로펜의 합성법은 비대칭합성법, 바이오전환 합성법, 광학분리를 이용한 제조법으로 크게 세 가지로 분류되며, 그 중에 광학분리를 이용한 덱스이부프로펜의 제조법이 가장 경제적이며 용이한 공정을 가질 수 있다. 광학분리 과정에서 이부프로펜의 벤젠 고리와의 π-π interaction에 의해 보다 선택적인 염의 형성을 고려하여, 벤젠 고리를 포함하고 광학 활성을 지닌 chiral auxiliary로 N-(4-butylphenyl)-D-glucamine(3), N-(4-hexyloxy)benzyl- D-glucamine(6), (S)-3-((S)-1-phenylethylamino)propane-1,2-diol(9), (S)―1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethylamine(13)을 합성하였고, 이를 통한 광학분리를 수행하였다. N-(4-Butylphenyl)-D-glucamine(3), N-(4-hexyloxy)benzyl-D-glucamine(6)은 amine, aldehyde계 출발물질로 하여, D-glucose, D-glucamine과의 reductive amination을 수행하였다. (S)-3-((S)-1-phenylethylamino)propane-1,2-diol(9)은 (R)-glycidol의 protection, LiClO4와의 coordination, amine과의 결합에 의한 ring opening, deprotection과정을 수행하였고, (S)―1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]-ethylamine(13)은 Curtius rearrangement를 수행하여 얻었다. 합성한 chiral auxiliary를 이용하여 다양한 용매조건에서 광학분리를 수행한 결과는 HPLC로 분석되었고, 3은 IPA에서 50.5 : 49.5(%), 6은 toluene, 41.9 : 58.1(%), MeOH, 45.5 : 46.5(%), 거의 50 : 50(%)의 광학순도로 racemic Ibuprofen으로 얻어졌고, 9의 경우에는 salt자체를 형성하지 못하여 HPLC 분석 결과를 얻을 수 없었다. 13의 경우에는 합성 이후의 광학분리를 수행하지 못하였으나, 구조적으로 Ibuprofen과 매우 흡사하고 chirality의 영향으로 광학분리 과정에서 (S)-Ibuprofen과 π-π interaction, chirality의 구분이 보다 선택적으로 일어나 (S)-Ibuprofen에 대한 염을 형성할 것으로 예상되어진다. 추후에 amine 13을 이용한 광학 분리 연구가 계속 되어야 할 것이다.