TAA-유발 간섬유화 흰쥐모델에서 간섬유화억제제의 효과판정에 대한 경직장 탈륨 스캔법 적용연구

Abstract

서론: 간섬유화 초기에는 간 동양혈관(sinusoid)와 간 소정맥에 발생하는 미세혈전증으로 섬유화가 진행되고 혈전 자체가 간성상세포 활성화의 직접적인 원인이 된다. 또한 간섬유화가 간경병증으로 이행하는데는 간내혈류 즉 간문맥 혈류량이 중요하게 작용하며, 간경변증의 말기에는 간문맥압 상승으로 인한 합병증이 발생한다. 그러므로 간섬유화와 간경변증의 진행정도를 비침습적 방법으로 추적 관찰할 수 있다면 만성간염과 간경변증 환자의 치료와 관리, 예후 예측에 매우 유용할 것이다. 이에 본 연구에서는 간섬유화 유발 흰쥐에서 간섬유화 치료 약제를 투여한 후 항섬유화제의 효능을 비침습적인 경직장 탈륨 스캔법과 기타 간기능 검사 및 간조직 검사로 평가하고 탈륨 스캔법이 간섬유화 진행과 치료 약물 효능을 평가하는 도구로서 침습적인 조직 검사를 대체할 수 있는지 알고자 하였다. 연구방법: 흰쥐를 6군으로 나눠 12마리씩 배정하고 thioacetamide(TAA) 200mg/kg를 주2회 복강으로 7주간 투여하여 간섬유화를 유도하였다. 이후 간섬유화 억제제를 5군의 실험군에게 용량과 성분을 달리하여 7주간 경구 투여하였다. 즉 실험대상을 실험대조군(TAA+멸균수), 실험군-Ⅰ(TAA+ Biphenyl Dimethyl Dicarboxylate (DDB) 25mg/kg), 실험군-Ⅱ(TAA+아스피린 25mg/kg+식품 커큐민(curcumin) 300mg/kg), 실험군-Ⅲ(TAA+아스피린 25mg/kg+식품 커큐민 300mg/kg+DDB 25mg/kg), 실험군-Ⅳ(TAA+아스피린 10mg/kg+약품 커큐민 30mg/kg+DDB 15mg/kg), 실험군-Ⅴ(TAA+아스피린 25mg/kg+약품 커큐민 300mg/kg+DDB 25mg/kg)로 나누었다. 실험결과는 체중변화, ALT(IU/L), AST(IU/L), AST/ALT 비 및 간조직을 H&E, MT 염색으로 관찰하였고 조직 변화 정도는 Knodell's scoring system을 적용하여 Grade 0~4로 구분하였다. 간조직내 콜라겐 축정 정도는 조직내 4-hydroxyproline 양을 정량화하여 비교하였다. 또한 문맥-체 순환 단락의 정도를 알기 위해 경직장 탈륨 스캔으로 단락 지수(심장/간 방사능 활동도 비, heart to liver uptake ratio, H/L ratio)를 측정하였다. 결과: 실험군사이에 체중변화와 간기능 검사는 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 실험군-Ⅲ에서 간섬유화가 적절하게 이루어졌으며 7주간의 약제를 투여한 후에 경직장 탈륨 스캔으로 측정한 단락지수(H/L ratio)와 AST/ALT 비로 평가한 치료율은 83.3%로 높았다. 조직염색을 통한 섬유화 평가 점수와 4-hydroxyproline 양은 실험군-Ⅲ에서 유의하게 낮았다. 이와 일치하여 경직장 탈륨 스캔으로 측정한 단락 지수(H/L ratio)도 유의하게 감소하였다. 결론: 실험군-Ⅲ (아스피린 25mg/kg, 식품 커큐민 300mg/kg, DDB 25mg/kg)에서의 치료 효과를 바탕으로 적절한 용량의 아스피린과 커큐민을 포함한 항간섬유화제 개발 가능성을 이번 연구에서 제기하고 있다. 그리고 침습적이고 반복 시행이 어려운 조직 검사나, 간섬유화 진행 정도의 객관적 지표가 되지 못하는 혈청학적 검사를 대체할 수 있는 경직장 탈륨 스캔법이 향후 항섬유화제 개발 및 간질환 진행에 대한 비침습적인 평가 방법으로 적용될 수 있음을 제공하고 있다.