폴리감마글루탐산의 보조 T 세포 매개성 질환에 대한 면역억제 기전연구

Abstract

미생물연관 분자패턴은 수지상세포를 활성화 시켜 미감작된 CD4+ T 세포가 제1형, 2형, 17형 보조 T 세포 및 조절 T 세포로 분화 할 수 있는 능력을 부여한다. 각 보조 T 세포 아형은 서로 길항적으로 발생 하며 각자의 고유한 면역반응을 서로 억제하기 때문에, 각 아형간의 상대적 비율은 여러 면역질환과 연관이 있다. 본 논문에서는 바실러스 박테리아로부터 유래된 폴리감마글루탐산이 미생물연관 분자패턴으로서 수지상세포를 활성화 시켜 보조 T 세포들의 분화양상과 관련 면역질환을 조절 할 수 있는지 알아보았다. 폴리감마글루탐산이 수지상세포에 작용할 수 있는지 알아보기 위해 골수세포를 미성숙 수지상세포로 분화 시킨 후 폴리감마글루탐산으로 자극 하였다. 폴리감마글루탐산은 plasmacytoid 수지상세포가 아닌 conventional 수지상세포를 선택적으로 활성화 시켰으며 전사인자인 NF-kB와 MAPK의 신호를 통해 CD86, CD40, 인터루킨12의 발현을 증가 시켰다. 하지만 폴리감마글루탐산은 인터루킨10과 인터루킨6의 발현은 유도하지 못했다. 이러한 폴리감마글루탐산의 효과는 Toll 유사 수용체(TLR)-4에 의존적이었지만 TLR-2에는 비의존적이었다. 천식을 유도한 생쥐에 폴리감마글루탐산을 비강 흡입시키면 기관지 과민도, 기도내 백혈구 침윤, 배상세포의 증식, 호산구 증가증, 제2형 보조 T 세포 반응, 항원 특이적 IgE 생성 등 천식의 병적 소견이 억제되었다. 이러한 폴리감마글루탐산의 항천식효능이 TLR-4결핍 생쥐에서는 관찰되지 않았다. 이상과 같은 결과는 폴리감마글루탐산이 TLR-4 항진제(agonist)로 작용하여 수지상세포를 활성화 하고 그 결과로 제 1형 보조 T 세포의 발생을 촉진하며 제 2형 보조 T 세포 매개성 질환인 천식을 억제 할 수 있음을 보인다. 다음으로 폴리감마글루탐산이 미감작된 CD4+ T 세포에 직접 작용하여 제 17형 보조 T 세포와 조절 T 세포의 분화를 조절 할 수 있는지 알아보았다. 폴리감마글루탐산은 수지상세포가 없는 상황에서 제17형 보조 T 세포의 분화를 억제하고 조절 T 세포의 분화는 촉진하였다. 폴리감마글루탐산에 의해 조절 T 세포의 분화가 촉진되는 과정은 TLR-4와 MyD88에 의존적으로 생산된 TGF-beta 에 의해 매개 되었으나, 제17형 보조 T 세포의 분화가 억제되는 과정은 TLR-4와 MyD88에 비의존적 이었다. 폴리감마글루탐산은 제17형 보조 T 세포의 발생에 필수적인 STAT3와 RORgamma t의 발현을 억제 하였고, STAT3활성 억제인자인 SOCS3의 발현은 증가시켰다. 또한 폴리감마글루탐산은 제17형 보조 T 세포 매개성 자가 면역질환인 다발성경화증 동물모델에서 질환을 완화 시킬 수 있었다. 이와 같은 결과를 통해 폴리감마글루탐산은 CD4+ T 세포에 직접 작용하여 TLR-4/MyD88 의존적 신호와 비의존적 신호를 전달하여, 전자는 조절 T 세포의 분화촉진에, 후자는 제17형 보조 T 세포 분화 억제에 관여함을 알 수 있다. 결론적으로, 본 연구는 폴리감마글루탐산이 미생물연관 분자패턴으로 작용하여 알레르기성 및 자가면역성 반응을 조절 할 수 있으며, 관련 질환을 제어 할 수 있는 가능성이 있음을 제시한다.