Rosuvastatin의 합성법 개선

Abstract

Rosuvastatin은 pyrimidine을 포함하는 statin의 한 종류로 고지혈증과 같은 혈관계 질병을 예방하는 치료 의약품이다. 간에서의 콜레스테롤 생합성을 촉진하는 HMG-CoA 환원 효소를 억제한다. 본 연구에서는 Rosuvastatin의 경제적인 화학적 합성 방법을 개선하기 위해 Rosuvastatin을 구성하는 두 part인 pyrimidine 부분과 hexanoate 부분을 이중결합을 도입하여 연결하기 위한 Wittig 반응의 합성법 개선을 시도하였다. N-4-(4-Fluorophenyl)-5-(bromomethyl)-6-isopropylpyrymidin-2-yl)-N-methyl methanesulfonamide (11)과 triphenylphosphine을 반응시켜 phosphorous ylide (12)를 합성하고, t-butyl 2-[(4R,6S)-6-(hydroxylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate (16)에 대한 Swern oxidation 반응으로 t-butyl (3R,5S)-6-oxo-3,5-isopropylidenedioxyhexanoate (14)을 합성하였다. Pyrimidine phosphorous ylide (12)와 aldehyde (14)의 coupling reaction은 K2CO3를 염기로 사용하고 DMSO를 용매로 사용하여 Wittig reaction으로 수행하였다. 합성된 t-butyl (3R,5S,6E)-7-{4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl}-3,5-isopropylidenedioxy-6-heptanoate (19)의 6-ethylene group의 1H NMR spectrum은 J=16 Hz를 가지는 trans form으로 확인되었다. t-Butyl (3R,5S,6E)-7-{4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl}-3,5-isopropylidene dioxy-6-heptanoate (19)의 isopropylidene group은 4.75%의 산조건하에서 선택적으로 제거되어 t-butyl (3R,5S,6E)-7-{4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl}-3,5-dihydroxy-6-heptanoate (20)으로 얻어졌다. tert-Butyl carboxylate 부분은 NaOH 수용액에서 sodium carboxylate로 치환된 후 CaCl2에 의해 calcium salt로 분리되었다.