Pyrimidin-4-yl-1,4-dihydropyrazole[4,5-c]

Abstract

흑색종은 melanocytes의 악성 종양으로 피부암의 가장 심각한 유형이며, 전이 흑색종은 5년 생존율이 15 % 미만이며 평균 생존기간이 6-8개월로서 치명적이라 할 수 있다. 흑색종에 대한 치료 표적으로서 RAS-RAF-MEK-ERK 신호전달체계는 주목받고 있으며, 따라서 이러한 신호체계의 특정 kinase를 저해하는 것은 치료법으로 주목받고 있다. 특히나 V600E로 변이된 B-Raf의 과다활성은 흑색종 발병의 50-80%에서 발견된다. Sorafenib (Nexavar)와 최근에 발표된 vemurafenib (Zeloraf) 역시 이 B-Raf를 주된 target으로 하고 있다. 본 실험실에서는 B-Raf 저해제로서 1,4-Dihydropyrazolo[4,3-d]imidazole phenyl 유도체를 합성하여 30개의 kinase panel에 대해 B-Raf와 C-Raf에 선택적이며, 기준물질인 sorafenib보다 A375P cell line에서 2.5배 향상된 세포증식 억제 효과를 보고한 바 있다(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 3805). 이에 대한 후속 연구로서 4-pyridyl-pyrazoimidazole 골격의 pyrimidine 위치에 새로운 치환기를 도입하여 총 16종의 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물들로 A375P human melanoma cell line과 U937 human leukemia cell line에서 나타난 세포증식 억제 효과를 보기 위해 MTT assay를 수행한 결과 U937 cell line의 1a, 1b 화합물에서 기준물질인 Sorafenib보다 향상된 효과가 나타났으며, A375P cell line의 1a와 u937 cell line의 1e 화합물에서 기준물질과 유사한 억제 효과를 나타내었다.