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간질환 병력 환자에서 타크로리무스 요법에 의한 잠재적 간손상 위험성

Title
간질환 병력 환자에서 타크로리무스 요법에 의한 잠재적 간손상 위험성
Author
고명숙
Advisor(s)
이창호
Issue Date
2015-08
Publisher
한양대학교
Degree
Doctor
Abstract
Tacrolimus는 면역억제제로서 장기 이식 후에 널리 사용된다. Tacrolimus의 간독성은 주요한 부작용으로 보고되어 있지 않기 때문에, 간 기능이 좋지 않은 환자에게 장기 이식후 cyclosporine 보다 더 선호하여 사용된다. 그러나 다중 처방을 받은 환자들에 대한 사례 연구에서 tacrolimus의 간독성이 보고되었는데, 현재까지 tacrolimus의 간독성에 대한 통계적 의미를 갖는 체계적인 대단위 연구가 수행된 적이 없었다. 따라서, tacrolimus를 복용한 다수의 환자군을 대상으로 간독성 유발에 대한 연구가 필요한 것으로 사료된다. 본 연구에서 대규모 환자군에서 tacrolimus의 간독성 발현에 대해 통계학적 유의성 분석법을 사용하여 연구한 결과, tacrolimus는 간질환 병력이 있는 환자에서 간독성을 유발할 수 있는 잠재적 위험성이 존재한다는 것을 발견하였다. 서울대학교병원에서 2006년 한 해 동안 발생한 약물 유발성 고빌리루빈혈증발생 색인(Annual Occurrence Indices, AOI)의 상위 30개 약물 중 무작위로 추출한 11개 약물에 대한 간독성 위험에 관해 조사하였다. 상기 11개 약물을 복용한 환자의 ALTmax 값의 평균, ALTmax 값 분포도의 상위 16% (1 sigma) 및 2.5% (2 sigma)에 대한 평균값을 측정하여 간독성 위험을 평가 하였다. 그 중 가장 높은 ALTmax 값을 보인 tacrolimus의 간독성 위험성에 대해 더욱 상세히 조사하였는데, 대규모 환자군에서 확장 연구를 하기 위해, 2002년에서 2008년까지 7년간 서울대학교병원에서 tacrolimus 또는 cyclosporine을 처방받아 복용한 환자들 중 간기능 검사를 수행한 2,568명의 환자에 대한 전자의무기록 데이터를 분석하였다. 간독성 위험성을 평가하기 위해, tacrolimus 또는 cyclosporine을 복용한 환자 그룹에서 ALTmax, ALTmax에 도달하는 시간(TALTmax), ALTmax의 수치가 측정된 날의 총 빌리루빈 수치 (total bilirubin level, TBLALTmax)를 비교하였고, 간기능을 악화시키는 원인 요소들을 탐구하였다. 11개 약물 중 tacrolimus를 복용한 환자에서 ALTmax 평균값은 79 IU/L 로서 다른 약물을 복용한 환자들에 비해 1.8∼3.2배 더 높은 값이었고, 상위 16% 및 2.5%의 평균은 각각 420 IU/L 및 695 IU/L 로 다른 약물을 복용한 환자들에 비해 2∼8배 더 높은 값이었다. 7년간의 분석의 결과는, cyclosporine 그룹보다 tacrolimus 그룹에서 ATLmax와 TBLALTmax는 더 높았고 (50IU/L vs. 41IU/L, 1mg/dL vs. 0.9mg/dL), TALTmax는 유의성 있게 짧았다 (101일 vs. 142). 또, ALTmax가 3×ULN (3 times upper limit of normal) 보다 큰 빈도 (ALTmax>120 IU/L의 빈도)는 cyclosporine에 비해 tacrolimus 그룹에서 유의성 있게 높았다 (30% vs. 21%). 간질환 병력이 있던 환자에서 tacrolimus의 ALTmax가 cyclosporine보다 두 배 이상 증가하였는데, 이는 tacrolimus에 의해 야기된 간독성 때문인 것으로 사료된다 (153 IU/L vs. 65 IU/L). 또한, 간질환 병력이 있는 환자에서 tacrolimus를 cyclosporine으로 교체하여 복용한 결과, ALTmax는 유의성 있게 감소되었다. 신질환 병력이 있는 환자에서, tacrolimus와 cyclosporine 그룹 간에 ALTmax의 차이가 없었다. 이상의 연구 결과에 의하면, tacrolimus 치료요법이 cyclosporine 치료요법보다 간질환 병력이 있는 한국인 환자의 ALT 수치를 더욱 빠르고 높은 수준으로 상승시킬 위험성이 존재하고, tacrolimus 치료 요법을 받은 환자의 ALTmax가 3×ULN 보다 큰 수치에 도달할 가능성이 보다 클 수 있다는 것을 보여준다. 이러한 결과는 tacrolimus 치료요법은 간질환 병력이 있는 사람들에게 더욱 주의하여 적용해야 한다는 것을 의미하며, 면역억제제를 복용하는 환자의 특성과 tacrolimus 유발성 간손상 간의 상관성을 고려하여 약물 요법시 더욱 밀착된 모니터링이 필요할 것으로 사료된다. 더 나아가, 본 연구는 3차 병원의 전자의무기록을 활용하여 임상검사결과에 근거한 면역억제제의 간손상 유발 가능성에 대한 약물유해반응 (adverse drug response, ADR)을 평가할 수 있는 연구 방법론을 제시하였다.
URI
https://repository.hanyang.ac.kr/handle/20.500.11754/128083http://hanyang.dcollection.net/common/orgView/200000427143
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