뇌종양 정위 모델에서 헤파린 타우로콜레이트 접합체의 신생혈관생성 억제효과

Abstract

교모세포종은 악성 뇌종양의 한 종류이다. 교모세포종은 발병 초기에 주변 조직으로 빠르게 침투를 하며, 높은 재발률을 보이기 때문에 환자들의 평균 생존률이 7-15개월 정도이다. 지난 수 십년 간 외과적 제거 그리고 방사선 치료법이 시행 되어 왔고 그 기술도 발전해 왔다. 하지만 완벽한 제거가 어렵기 때문에 환자들은 화학적 요법을 통한 병행치료를 받아왔다. 화학적 요법이 쓰이는 세포독성약물로는 여러 가지가 있지만 뇌종양을 치료하는데 가장 일반적으로 가장 널리 사용 되어지고 있는 약물은 temozolomide이다. Temozolomide는 DNA의 methylation을 유발하여 뇌종양 세포의 apoptosis를 유도하는 약물이다. 하지만 암세포는 temozolomide에 의해 유발된 DNA의 돌연변이를 MGMT repair 효소를 통해 복구를 할 수 있고 결국에는 temozolomide에 대한 저항성을 획득하기도 한다. 또, temozolomide는 암세포 특이성이 없기 때문에 정상세포역시 temozolomide에 영향을 받을 수 있다. 따라서, 이러한 부작용을 극복하기 위해서 새로운 mechanism의 필요성이 증가하고 있다. 일반적으로 대부분의 암은 그들이 성장하면서 필요한 영양분과 산소를 공급받기 위하여 높은 신생혈관생성률을 보인다. 특히, 뇌종양은 다른 종류의 암에 비해 더 높은 혈관생성률을 보인다. 따라서 신생혈관생성 억제 치료법은 뇌종양을 치료하는데 효과적인 전략이 될 수 있다. 게다가 혈관생성 억제법을 통해 수천개의 세포를 사멸시키는 것은 세포독성약물에 의해 단위세포 하나씩을 사멸시키는 것 보다 좀더 효과적이라 할 수 있다. 이전 몇몇의 연구에서 heparin은 VEGF 또는 VEGF 수용체와 결합을 함으로써 항암효과를 보인다는 것이 증명되었다. 하지만 높은 마이너스 전하 그리고 친수성으로 인하여 heparin은 짧은 반감기를 보였고 이는 곧 미미한 치료효과로 나타났다. 또한, 일반적으로 항응고제로도 쓰이기 때문에 출혈의 위험성이 존재하기도 한다. 이러한 단점들을 극복하고자 화학적으로 개질된 heparin이 만들어졌다. 우리는 담즙산 중의 하나이면서 소수성인 taurocholate를 헤파린과 접합시켜줌으로써 heparin의 반감기를 증가시켰고 출혈의 위험성을 낮춘 heparin taurocholate 접합체(LHT7)를 만들었다. 이번 논문에서 우리는 LHT7에 의한 세포 내 하위 신호전달체계에 대해 처음으로 증명을 하였고, 뇌종양 정위모델에서 LHT7의 항암효과를 처음으로 증명하였다. 첫 번째로, 우리는 U87MG 뇌종양 세포의 증식이 LHT7에 의해 억제가 된다는 것을 밝혔고 뇌종양 세포의 ERK 단백질의 인산화가 LHT7에 의해 억제가 됨으로써 뇌종양 세포의 VEGF 발현이 감소한다는 것을 증명하였다. 두 번째로, 우리는 혈관내피세포의 증식이 LHT7에 의해 억제가 된다는 것을 밝혔으며 이러한 것은 ERK 단백질의 인산화가 LHT7에 의해 억제가 되어 유발된다는 것을 밝혔다. 세 번째로, 우리는 rat aortic ring assay를 통해 LHT7이 혈관생성을 억제한다는 것을 다시 한번 증명하였으며 마지막으로 쥐 뇌종양 정위 모델에서 LHT7의 혈관생성억제 그리고 증식억제효과를 통해 뇌종양의 성장을 억제한 것을 증명하였다.