알츠하이머병의 진단을 위한 근적외선 영상 탐침자 개발

Abstract

알츠하이머 병 (Alzheimer’s disease, AD)은 신경 퇴행성 질환의 일종이며, 수 년에 걸쳐 인지 능력을 감퇴시키는 질병이다. 사회적으로 가장 비용이 많이 드는 질병 중 하나이며, 고령화 사회가 심화됨에 따라, 환자의 숫자가 지속적으로 증가하여 중요한 사회 문제가 될 수 있다. 임상 실험에서는 AD의 경미한 단계에서의 조기 진단이 환자를 효율적으로 치료하고 관리할 수 있게 하기 때문에 오진 및 부적절한 관리에 대한 위험이 줄어 든다는 것을 보여주었다.

AD의 병리학적 특징인 Aβ 및 타우(Tau) 응집체는 알츠하이머 병의 진단 및 모니터링을 위한 바이오마커로서 사용되어왔다. 형광 이미징은 낮은 비용과 우수한 감도로 실시간으로 Aβ 플라크 및 타우 응집체를 검출할 수 있기 때문에 AD 진단의 이상적인 방법이라고 할 수 있다. 형광을 기반으로 하는 다양한 화학적 탐침자가 보고되었지만 Aβ 또는 tau 단백질에 대한 낮은 특이성으로 인해 임상 적용에는 적합하지 않았다. 따라서, AD 원인 단백질 응집체에 선택적으로 결합하는 새로운 근적외선 형광 탐침자의 개발이 알츠하이머 병의 조기 진단을 위해 절실한 시점이다.

본 연구에서는 선택적으로 타우와 Aβ 응집 단백질에 결합하는 근적외선 형광 프로브를 설계 및 합성하고 알츠하이머 병의 조기 진단을 위한 화학적 탐침자로써의 잠재력을 평가하기 위해 광학 특성 및 생물학적 효능 분석을 진행했다. N,N-dimethylaniline 및 N,N-dimethylaminopyridine 구조를 갖는 indane 유도체의 구조를 기반으로, 다양한 링커(linker), 전자 수용체 및 전자 공여체 치환기를 도입함으로써 17 개의 새로운 indane 유도체를 합성하여 이들의 광학 특성을 조사하였다.

먼저, 화합물 6a, 6f, 6g, 15a-c 및 12a-b의 광학 특성을 평가하였다. 대부분의 화합물은 400-500 nm에서 최대 흡광도를 나타냈다. 화합물의 구조에 따라, 최대 형광 신호는 520 nm 내지 676 nm의 범위에서 검출되었으며, 이는 근적외선 형광 탐침자로 사용하기에 적합함을 의미한다.

합성된 탐침자와 표적 단백질 사이의 상호 작용을 측정하기 위해 화합물의 in vitro 분석을 수행하였고, 6a 및 12a가 Tau 또는 Aβ 응집체의 검출에 우수한 효능 및 선택성을 나타냄을 확인하였다.

마지막으로, 형질 전환 쥐에서 탐침자 6a 및 12a에 의해 염색된 뇌 조직의 형광 이미지를 관찰하였다. 500 nm 영역에서 얻은 이미지의 분석 결과, 상응하는 신호가 600 nm에서 관찰되지 않았지만 두 탐침자 모두 Tau 및 Aβ 응집체 단백질을 검출할 수 있음을 보여주었다. 이 현상은 실험에서 in vitro와 ex vivo 환경의 차이로 인한 것으로 예상되며 추가적인 연구가 필요할 것으로 보인다.