한국인 여성 엑솜 데이터를 이용한 유방암의 유전적 위험 변이 탐색을 위한 전장 유전체 연관 분석 연구

Abstract

유방암은 전 세계적으로 여성에게서 가장 많이 발생하는 암이며, 한국인 여성에게서는 두 번째로 많이 발생하는 암으로 알려져 있다. 유방암에 영향을 미치는 유전 가능한 유전적 위험 변이 (genetic risk variants)를 찾아내기 위해 생식 세포계 돌연변이 연구 (germline mutation study)를 필요로 하고 있으며, 수행되고 있다. 본 연구는 78명의 한국인 유방암 환자 (case)와 100명의 건강한 한국인 (control)의 정상 세포의 엑솜 시퀀싱 데이터 (exome sequencing data)를 사용하여 Genome Analysis ToolKit’s best practice pipeline을 기반으로 수행되었다. 단일염기다형성 (single nucleotide polymorphism; SNP)는 control에서 91,603개 (85,278개의 알려진 단일염기다형성 (known SNP), 6,325개의 알려지지 않은 단일염기다형성 (novel SNP))가 발견되었고, case에서 93,702개 (85,490개의 알려진 단일염기다형성 (known SNP), 7,582개의 알려지지 않은 단일염기다형성 (novel SNP))가 발견되었다. 엑솜 분석 (exome pipeline)으로 얻은 유전자형 (genotype) 정보를 가지고 전장 유전체 연관 분석 (Genome-wide association study; GWAS)을 수행하였다. GWAS 결과, 유방암과 상당히 연관이 있는 12개의 genetic risk SNP의 위치가 예측되었다. (P-value < 5*10-8) 네트워크 분석 (network analysis)를 하기 위하여 P-value < 1*10-3를 만족시키는 275개 SNP의 247개의 유전자를 선택하였다. 선택된 SNP 사이에서 새로 발견된 단일염기다형성 (novel SNP) 1개가 존재하였으며, 이 단일염기다형성 (SNP)은 ICGC 데이터베이스에서 한국인 폐암 환자에게서 발견된 돌연변이로 확인되었다. 네트워크 분석은 Pathway Studio를 사용하였으며, 247개 유전자 중 32개의 유전자가 직접적으로 상호작용 관계에 있었다. 이 32개의 유전자 네트워크에서 일상적 질환 (common disease)을 조사했을 때 유방암 (breast cancer), 유방 종양 (breast neoplasm), 유방 암종 (breast carcinoma) 및 전이성 유방암 (metastatic breast cancer)에 연관이 있었다. 본 연구에서 찾은 새로 발견된 단일염기다형성 (novel SNP)과 다른 단일염기다형성 (SNP) 자리 (loci)는 엑솜 (exome)이나 유전체 (genome) 환자대조군연구 (case-control study) 방법을 사용하는 더 확대된 연구에 상당한 도움을 줄 것이다.; Breast cancer is the most common cancer in worldwide women, and the second most common cancer in Korean women. Germline mutation studies have been strictly required and performed to find out heritable genetic risk variants affecting breast cancer. Variant discovery analysis was performed based on Genome Analysis ToolKit’s best pipeline in 78 Korean women exome sequencing data collected from normal tissue cell of breast cancer patients (case) and 100 healthy Koreans (control). I obtained 91,603 SNPs (85,278 known SNPs, 6,325 unknown SNPs) from control and 93,702 SNPs (85,490 known SNPs, 7,582 unknown SNPs) from case. Genome-wide association study was performed with genotype information from exome pipeline. 12 genetic risk SNP loci that are significantly (P-value < 5*10-8) associated with breast cancer were predicted. In order to do network analysis, I selected 247 genes of 275 SNPs with P-value < 1*10-3. I found one novel significant SNP (P-value = 3.8*10-5) among them, and it was identified a mutation which found in two Korean lung cancer patients in the ICGC database. Through network analysis using Pathway Studio, I found that only 32 of 247 genes were directly interacted. These 32 genes were related with breast cancer, breast neoplasm, breast carcinoma and metastatic breast cancer when I investigated common disease in the network. The novel SNP and other loci found in the study will be very helpful in more expanded studies with more case-control exomes and genomes to reveal more effective breast cancer markers.