조기 발병 위암 환자에서의 유전자 변이 분석과 변이에 의한 단백질 인산화 가능성의 탐색

Abstract

돌연변이를 일으켜 암을 유발하는 암 유전자를 찾아내 치료와 예방에 활용하는 맞춤형 암 치료가 세계적 추세이며, 특정 유전자의 특정 변이가 검출될 경우 특정 치료 약제를 사용할 수 있다는 면에서 개인별 맞춤치료가 가능할 것으로 보기 때문에 유전적 변이에 대한 분석이 매우 중요하다. 그러나 DNA 에 저장되어 있는 유전정보라고 해서 모두가 발현되는 것은 아니며 유전자의 발현 정도를 알 수 있는 단백체 분석을 통해 이러한 맹점을 보완할 수 있다. 본 논문에서는 조기위암 환자 80명을 대상으로 조직의 유전체 데이터에서 검출된 단일 염기 변이가 실제로 세포 내에서 단백질로 발현된 경우에 대해 변이의 접합성에 따라 분석하였다. 유전체 데이터에서 예측된 단일 염기 변이를 적용한 서열 데이터로 동정한 결과, 동형 접합체 변이 중 575개가 해당 위치에 변이가 적용되지 않은 펩타이드 서열이 동정되는 것이 관찰되었다. 이와 같이 동형 접합체 변이임에도 불구하고, 변이가 적용되지 않은 표현형이 나타나는 이상 현상의 원인을 밝히고자 하였다. 단백질 번역 이후에 발생하는 PTM(Post Translational Modification)을 포함한 여러 가지 가능성을 고려해봤지만 뚜렷한 결론을 낼 수 없어 추가적인 연구가 필요하다. PTM은 단백질이 유전자로부터 전사, 번역된 이후에 특정 화합물 그룹에 의해 변이되는 것을 말한다. PTM 중에서도 인산화 반응 경로의 변화는 질병, 특히 암의 형태로 심각한 결과를 초래할 수 있기 때문에, 암과 관련된 연구에서 중요한 정보를 제공한다. 본 논문에서는 유전체 데이터에서 검출된 단일 염기 변이로 인해 인산화 motif를 이루는 경우, 실제 인산화가 동정되는지를 동일한 환자의 단백체 데이터를 대상으로 확인해서 38개의 단백질에서 이와 같은 인산화 위치가 발견되었다. 인산화 motif란 인산화 반응이 잘 일어난다고 관찰된 특정 서열의 패턴이다. 동정된 인산화 위치가 이미 알려져 있는지 표준 참조 단백질 서열 데이터베이스(UniProt)에서 확인한 결과, 새로운 인산화 위치를 갖는 단백질은 36개였다. 이들의 질병 관련성을 알아보기 위하여 기능적 특성으로 클러스터링한 결과, 주로 세포 협착과 관련된 유전자로 이루어져 있었다. 각 유전자의 기능에 대해 조사해보니 세포사 현상(apoptosis)을 억제하거나 활성화시키는 역할을 한다는 것을 확인했다. 또한, 단백질 발현량에 비해 인산화 펩타이드 발현량이 크게 차이나는 경우, 위암과의 관련성이 있을 수 있다고 보았다. 차별 발현되는 인산화 위치는 Q9NRY5의 122번째 serine, Q96B33의 232 번째 serine, Q9H1K0의 590번째 serine 이다.