Genome-Wide Interaction study of alcohol consumption and blood pressure: The Korean genome and epidemiology study (KoGES)_Ansan and Ansung study

Abstract

연구배경: 과도한 음주는 혈압을 상승시키는 위험요소로 잘 알려져 있다. 이러한 혈압조절에 영향을 미치는 요소들을 알기 위해 그동안 여러가지 방면의 연구들이 진행되었고, 그 결과 여러가지 유전적요소 및 환경적요소들이 밝혀졌다. 하지만 유전자와 음주와의 상호작용이 혈압에 미치는 영향에 대해서는 아직 밝혀진 바가 많지 않다. 따라서 본 연구에서는 유전-환경 상호작용 분석을 통해, 음주와 상호작용을 하며 혈압에 영향을 미치는 유전자를 찾고 해당 유전자의 유전형에 따른 음주와 혈압의 관련성에 대해 알아보고자 하였다. 연구방법: 본 연구는 한국인유전체 역학조사사업의 지역사회기반 코호트 (안산, 안성)의 기반자료를 이용하여 우리나라 40-69세 8,840명을 대상으로 유전자와 음주의 상호작용이 혈압에 미치는 영향에 대해 단면적으로 분석했다. 분석은 기질환자 (암, 심혈관질환), 고혈압 유병자, 과거음주자, 음주정보나 잠재적 교란변수가 잘못된 대상자들을 제외한 최종 6,197명을 대상으로 하였다. 독립변수로는 대상자들의 6,461,358개의 단일염기다형성 정보와 하루당 마시는 술의 양 (ml/day)을 사용했고, 결과변수로는 대상자들의 수축기 혈압 (SBP), 이완기 혈압 (DBP)의 각 측정값을 사용하여 분석했다. 유전-음주 상호작용과 혈압과의 관련성은 PLINK 소프트웨어를 이용하여 다중회귀분석으로 분석했다. 분석은 대상자들을 남성과 여성으로 분리하거나 전체 대상자에서 각각 이루어졌다. 분석모델에는 교란변수로 성별, 연령, 지역, 흡연상태, 교육수준, 신체활동, 결혼상태, 허리둘레, BMI, Na과 K섭취의 비가 포함되었다. False discovery rate을 고려하여 유의미한 단일염기다형성을 찾아냈다. 찾아낸 단일염기다형성들은 clumping분석을 통해 높은 연관불균형을 보이는 단일염기다형성들 중 가장 유의한 단일염기다형성을 대표로 선정했다. Manhattan plot에서는 선정한 단일염기다형성의 염색체상의 위치를 확인했고 regional association plot으로 단일염기다형성과 연관불균형을 이루고 있는 주위 단일염기다형성들 및 가까이 위치하는 유전자들을 확인했다. 상호작용 분석을 통해 단일염기다형성의 유전자형에 따라 음주와 혈압의 관계가 어떻게 변하는지 그래프로 확인하였다. 연구결과: 유전-음주 상호작용 분석을 통해 음주와의 상호작용이 혈압과 유의한 관계가 있는 단일염기다형성으로 rs1297184가 전체 대상자들에서 확인되었다. 이 단일염기다형성은 LGR5의 인트론 지역에 위치해 있고, 이것의 minor allele genotype (C)은 음주와 상호작용하여 major allele genotype (T)보다 이완기 혈압을 상승시키는 효과를 보였다. 추가적으로 음주와 상호작용하여 혈압과 암시적으로 관계를 보이는 14개의 단일염기다형성이 확인되었다. 이들 모두 대상자들의 이완기 혈압과 관계가 있었고, minor allele genotype이 major allele genotype 에 비해 음주와의 상호작용에서 혈압과 양의 관계를 보이는 단일염기다형성은 rs955051, rs75671636, rs11125715, rs6487065, rs79874181, rs7328544, rs760487, rs139456672, rs145082461, rs78333128, rs2440647이었고, 음의 관계를 보이는 단일염기다형성은 rs73177974, rs11071656, rs11853803이었다. 결론: 혈압과 유전자-음주 상호작용 분석을 통해 기존의 혈압과 전장유전체 연관분석에서 확인되지 않았던 혈압에 영향을 미칠 수 있는 단일염기다형성을 찾아 낼 수 있었다. 이 연구를 통해 음주와 상호작용을 하는 유전자가 혈압조절에 영향을 주는 경로 또는 관련 기작에 대한 새로운 관점을 제공할 수 있을 것이다. 또한 특정 유전자 또는 유전자 근처에 위치한 단일염기다형성의 유전자형에 따라 연구대상자들의 음주와 혈압과의 관계가 달라지는 것을 확인하였다. 이는 특정 유전자형으로 인해 음주로 인한 혈압의 증가나 감소가 더 영향을 받을 수 있는 가능성이 있음을 시사한다.; Background: heavy alcohol consumption and genetic elements are a well-known risk factor for hypertension, however, little is known about the gene-alcohol consumption interaction on blood pressure. In this study, gene-environment interaction analysis was conducted to find significant genes that interact alcohol consumption on blood pressure, and analyze the effect of the genes according to its genotypes on relationship between alcohol consumption and blood pressure. Methods: this study carried out the Gene-Environment Interaction (GEI) analysis to find significant single nucleotide polymorphisms (SNPs) and loci that interacting with alcohol consumption on blood pressure. The data were from the Korean Genome and Epidemiology Study (KoGES)_Ansan and Ansung study consisting of epidemiologic data and genome-wide SNPs data among 8,840 subjects aged 40-69 years old. The subjects were excluded who have already severe diseases (cancer, cardiovascular disease), suffered hypertension, past drinkers and missing information of alcohol or other major covariates, final subjects were 6197. The independent variables were the 6,461,358 SNPs and the amount of alcohol consumption per day, the dependent variables were systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP). The gene-alcohol consumption interaction analysis was performed by multiple linear regression in PLINK. The men, women, and total were analyzed respectively. The analysis model included age, sex, area, smoking status, education, physical activity, marital status, waist circumference (WC), body mass index (BMI), ration between sodium and potassium intake as covariates. The significance level of gene-alcohol interaction analysis was set by considering false discovery rate. In the interaction analysis, how to change the relationship between alcohol consumption and blood pressure according to genotypes of index SNP. Results: The rs1297184 was identified that interacting significantly with alcohol consumption on blood pressure by gene-alcohol interaction analysis. The SNP was intronic variant of the LGR5, the interaction between the minor allele of the SNP and alcohol consumption showed increasing effect on DBP in total participants. In addition, the 14 SNPs were identified as suggestive interaction with alcohol consumption on blood pressure in total participants and men. All these interactions were associated with DBP, the rs955051, rs75671636, rs11125715, rs6487065, rs79874181, rs7328544, rs760487, rs139456672, rs145082461, rs78333128, and rs2440647 were positively associated and the rs73177974, rs11071656, and rs11853803 were negatively associated. Conclusion: In this gene-alcohol interaction analysis, several SNPs were found that unidentified in previous GWAS or GEI on the blood pressure. This study can contribute the novel insight about the pathway or mechanisms of blood pressure regulation. Moreover, the interaction effects identified in this study suggested the effect of alcohol consumption on the blood pressure could be change by genotypes of certain loci.