Salicylic acid 및 Thiosemicarbazide 유도체의 합성과 화학적 샤페론 및 MERS 바이러스 증식 억제제로서의 활성 평가

Title
Salicylic acid 및 Thiosemicarbazide 유도체의 합성과 화학적 샤페론 및 MERS 바이러스 증식 억제제로서의 활성 평가
Other Titles
Synthesis and Biological Evaluation of Salicylic acid and Thiosemicarbazide Derivatives as Chemical Chaperones and MERS virus Inhibitors
Author
김동환
Alternative Author(s)
Kim, Dong Hwan
Advisor(s)
남태규
Issue Date
2018-02
Publisher
한양대학교
Degree
Master
Abstract
소포체 (Endoplasmic reticulum, ER)는 단백질 생합성 과정 중에서 단백질의 접힘(folding)과 성숙 (maturation)이 일어나는 세포소기관으로 단백질의 다양한 기능 발현에 중요한 역할을 한다. 이런 소포체에 비만 유래의 자유지방산의 축적과 같은 요인에 의해 소포체 내강에 미접힙 (unfolded) 단백질들이 축적되게 되는데 이를 소포체 스트레스 (Endoplasmic reticulum stress)라고 부른다. 이러한 소포체 스트레스가 발생하게 되면 항상성 유지를 위해 미접힘 단백질 반응 (Unfolded protein response, UPR)이라고 불리는 세포 방어 반응이 일어나게 되며 이것은 3개의 센서 단백질인 IRE1α (inositol-requiring enzyme 1α), PERK (protein kinase RNA-like ER kinase), ATF6 (activating transcription factor 6)의 복잡하게 얽힌 신호전달 경로를 통해 나타난다. 정상적인 세포에 소포체 스트레스가 발생하면 인슐린 저항성이 유도된다. 그 기전은 미접힘 단백질 반응이 작동하게 되면 그 신호전달 중 하나인 IRE1α가 JNK를 활성화 시키게 되는데 활성화된 JNK는 다시 IRS1의 Ser 잔기를 인산화시켜 정상적인 인슐린 시그널인 tyrosine 인산화를 경쟁적으로 감소시키게 된다. 이로 인해 인슐린으로부터 GLUT4의 세포막 이동에 관련된 신호전달을 방해하여 혈중의 glucose를 세포안으로 이동시키지 못해 인슐린 저항성이 야기되는 것이다. 본 실험실에서는 소포체 스트레스가 비만과 당뇨병의 중요한 연결고리라고 판단하고 소포체 스트레스 완화를 통해 당뇨병을 치료하고자 하였다. 그러기 위해 small molecule로 단백질의 3차원적인 접힘을 도와주는 물질인 chemical chaperone이라는 물질을 합성하기로 하였다. HTS를 통해 salicylic acid 유도체와 thiosemicarbazide 유도체가 hit으로 발견되었고 그것을 기반으로 다양한 유도체들을 합성하여 구조-활성 관계를 분석하고자 하였다. 그 결과 salicylic acid 유도체 중에서는 12 화합물의 IC50가 4.7 μM로 선행연구에서 보다 150배 더 좋은 활성을 보였다. 마찬가지로 thiosemicarbazide 유도체의 경우 25b 화합물이 IC50가 0.3 μM로 기존의 연구보다 최소한 2배 이상 더 좋은 물질을 발견할 수 있었다. 이와 동시에 메르스 코로나바이러스(Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus, MERS-CoV)라고 불리는 바이러스에 의한 호흡기 감염 질환에 대한 약효평가도 진행되었다. 본 연구에서는 메르스 바이러스가 human cell에 침입하는데 사용되는 기전인 바이러스 spike protein과 인간 DPP4 수용체 사이의 결합을 저해하는 약물을 검색하였다. 본 연구에서 합성한 thiosemicarbazide 유도체가 hit으로 발견되어 그것을 기반으로 다양한 유도체들을 합성하여 구조-활성 관계를 분석하였다. Alpha assay, Psedovirus assay, MERS-CoV infection assay를 통해 다각도에서 활성을 비교해 보았으며 25a, 25b, 25ak가 IC50가 각각 0.30 μM, 0.01 μM, 0.73 μM으로 좋은 활성을 보이는 것을 확인 할 수 있었다.
URI
http://www.dcollection.net/handler/hanyang/000000105572http://repository.hanyang.ac.kr/handle/20.500.11754/68275
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GRADUATE SCHOOL[S](대학원) > PHARMACY(약학과) > Theses (Master)
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