6-Amido-, 6-Amino and 2-Hydroxymethyl-2,4,5-trimethylpyridine-3-ol 유도체의 합성과 염증성 장질환 저해 활성

Abstract

만성 염증성 질환인 염증성 장질환(Inflammatory bowel disease, IBD)은 궤양성 대장염(Ulcerative colitis, UC)과 크론병(Crohn’s disease, CD)로 분류된다. 전 세계적으로 IBD 환자의 수는 지속적으로 증가하고 있다. 다양한 요인이 복합적으로 작용하는 Pathogenesis가 명확하게 밝혀져 있지는 않으나 장관 내부에서 면역반응의 조절장애로 발생하는 질환으로 알려져 있다. 정상인 대비 IBD 환자에서 monocyte가 분비하는 TNF-α(tumor necrosis factor-α), IL-6(Interleukine-6) 등의 Pro-inflammatory Cytokine이 현저히 증가되어 있다. 이는 다시 colon epithelium으로의 migration 및 adhesion을 촉발하는 것으로 알려져 있다. 염증성 cytokine을 타겟하는 Adalimumab, Infliximab 등 항체 치료제가 개발되었지만 여러가지 부작용과 고비용의 부담이 문제점으로 지적되고있으며, 경제적이고 효과적인 경구 치료제의 필요성이 대두되고있다. 본 연구에서는 다양한 6-Amido-, 6-Aminopyridinol 유도체들을 합성하여 라이브러리를 구축하였다. 6-Amidopyridinol 유도체 중 TNF-α 억제 활성이 우수한 Lead 화합물 9bi를 얻었고, 그의 유도체를 합성하였다. TNF-α에 의해 Epithelial cell에 Monocyte가 adhesion되는 현상에 대한 억제 효과를 확인하는 in vitro 실험에서 많은 유도체들(1 μM)이 IBD 치료제로 잘 알려진 Sulfasalazine (SSZ)의 active metabolite인 5-Aminosalicylic acid (5-ASA, 20 mM)와 혈관 신생 억제효과와 항 염증 효과를 모두 가진 Lenalidomide (1 μM)보다 더 높은 활성을 보였다. In vivo 실험에서는 화합물 23c를 2,4,6-Trinitrobenzenesulfonic acid (TNBS)로 IBD를 유발시킨 쥐에 경구 투여하여 (0.1, 1, 10 mg/kg) 양성대조군인 SSZ (300 mg/kg)보다 적은 용량에서 더 뛰어난 활성을 확인하였다.