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Biological Markers of Mesenchymal Stromal Cells as Predictors of Response to Autologous Stem Cell Transplantation in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis: An Investigator-Initiated Trial and In Vivo Study

Title
Biological Markers of Mesenchymal Stromal Cells as Predictors of Response to Autologous Stem Cell Transplantation in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis: An Investigator-Initiated Trial and In Vivo Study
Author
고성호
Keywords
Amyotrophic lateral sclerosis; Mesenchymal stromal cell; Investigator-initiated trial; Biological marker; In vivo study
Issue Date
2014-10
Publisher
John Wiley & Sons, Ltd
Citation
Stem Cells, Vol.32 No.10 [2014], 2724-2731
Abstract
Bone marrow mesenchymal stromal cells (MSCs) can modify disease progression in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) model. However, there are currently no accurate biological markers for predicting the efficacy of autologous MSC transplants in ALS patients. This open-label, single-arm, investigator-initiated clinical study was designed to identify markers of MSCs that could be used as potential predictors of response to autologous MSC therapy in patients with ALS. We enrolled 37 patients with ALS who received autologous MSCs via intrathecal injection in two monthly doses. After a 6-month follow-up period, the patients were categorized as responders and non-responders based on their scores on the revised ALS Functional Rating Scale (ALSFRSR). Biological markers including beta-fibroblast growth factor-2, stromal cell-derived factor-1 alpha, vascular endothelial growth factor (VEGF), insulin-like growth factor-1, brain-derived neurotrophic factor, angiogenin (ANG), interleukin (IL) 24, IL-10, and transforming growth factor-beta (TGF-beta) were measured in the MSC cultures and their levels were compared between the responders and nonresponders. To confirm the markers' predictive ability, MSCs isolated from one patient in each group were transplanted into the cisterna magna of mutant SOD1(G93A) transgenic mice to measure their lifespans, locomotor activity, and motor neuron numbers. The levels of VEGF, ANG, and TGF-b were significantly higher in responders than in nonresponders. In the mouse model, the recipients of responder MSCs had a significantly slower onset of symptoms and a significantly longer lifespan than the recipients of nonresponders or controls. Our data suggest that VEGF, ANG, and TGF-beta levels in MSCs could be used as potential biological markers to predict the effectiveness of autologous MSC therapy and to identify those patients who could optimally benefit from MSC treatment.골수 중간엽 간질 세포 (MSCs)는 근위축성 측삭 경화증 (Al) 모델에서 질병 진행을 수정할 수 있다. 그러나, Al 환자에서 자가조직 MSC 이식의 효력을 예상하기 위한 어떤 정확한 생물학 마커도 현재 있지 않다. 이 오픈 라벨, 단일 암, 조사자에게 비법을 전한 임상 연구는 Al을 가진 환자에서 자가조직 MSC 치료에 대한 반응에 대한 잠재적 프레딕터로서 사용될 수 있었던 음스크스의 마커를 확인하도록 설계되었다. 우리는 2 매월 선량에서 경막내 주사를 통해 자가조직 음스크스를 수신한 Al을 가진 37명의 환자를 등록시켰다. 6 한 달 투병 기간 뒤에, 환자는 개정된 Al 기능주의 평가 척도 (ALSFRS-R) 위의 그들의 스코어를 기반으로 응답자와 무반응자로 분류되었다. β-fibroblast 성장 factor-2와 기질 세포 유도된 factor-1α, 관 내피 성장 계수 (VEGF), 인슐린 유사 성장 factor-1, 뇌-유도 신경자극 인자, 안지오제닌 (ANG), 인터루킨 (IL) -4, IL-10과 변신 성장 factor-β (TGF-β)을 포함한 생물학 마커는 MSC 배양으로 측정되었고 그들의 레벨이 응답자와 무반응자 사이에 비교되었다. markers'를 확인한다; 예상된 능력, 각각 그룹에서 한 환자로부터 고립된 음스크스는 그들의 수명과 로코모터 활동과 모터 뉴런 수를 측정하기 위해 돌연변이에 의한 SOD1(G93A) 유전자 도입 쥐의 거대 수조에 이식되었다. VEGF와 ANG과 TGF-β의 레벨은 무반응자에서 보다 응답자에 더 높게 현저하게 있었다. 생쥐모델에서, 응답자 음스크스의 수용체는 증상의 현저하게 더 느린 개시와 무반응자 또는 제어의 수용체 보다 현저하게 더 긴 수명을 가지고 있었다. VEGF와 ANG과 음스크스의 TGF-β 레벨이 자가조직 MSC 치료의 유효성을 예상하고 최적으로 MSC 처리로 이익을 얻을 수 있었던 그 환자를 확인하기 위해 잠재적 생물학적 표지자로서 사용될 수 있었다고 우리의 데이터는 제안한다.
URI
https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/stem.1770http://hdl.handle.net/20.500.11754/50751
ISSN
1066-5099; 1549-4918
DOI
10.1002/stem.1770
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