신경줄기세포에서 Lin28a가 중뇌 도파민 신경세포의 발달에 미치는 영향에 대한 연구

Abstract

Lin28a 는 태아 발달 초기에 발현되는 RNA결합 단백질이다. 특히 in vitro와 in vivo 모두 신경줄기세포 또는 신경전구체에서 발현 되며 대뇌 피질에 있는 신경줄기세포의 증식이나 신경 분화에 필요하다고 알려져 있다. 최근 마우스 태아의 복측 중뇌로 부터 얻은 신경줄기세포에 Lin28a를 과 발현 시키는 연구를 통해 Lin28a가 도파민 신경세포로의 분화에 필요할 뿐만 아니라 생존 능력 향상을 돕고 기능 유지에도 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀졌다. 하지만 중뇌 도파민 신경세포의 발달 과정에서 Lin28a의 역할은 아직 밝혀지지 않았다. 따라서 본 연구에서는 신경줄기세포에서 발현되는 Nestin의 프로모터에 의해 조절되는 NestinCre 재조합 마우스와 LoxP floxed Lin28a 재조합 마우스를 교배해 신경줄기세포에서 특이적으로 Lin28a가 제거되는 마우스를 만들었다. 이를 이용해 중뇌 도파민 신경세포의 발달과정을 관찰해 중뇌 발달과정 중 신경줄기세포에서 Lin28a가 도파민 신경세포의 분화 및 발달에 미치는 영향을 알아보았다. 중뇌 신경줄기세포의 Lin28a 제거 마우스에서 Neurogenin2, Mash1등의 신경조직 발생 관련 인자들이 이른 시기에 발현되는 것을 발견했고 이에 따라 티로신 수산화효소(Tyrosine Hydroxylase; TH)를 발현하는 도파민 신경세포가 이른 시기에 발견되는 현상을 관찰했다. 또한 복측 중뇌의 발생과정에서 ventricular zone에 있는 세포들의 증식능력이 감소되는 현상도 발견했다. 그 결과 후기 배아 발달과정 부터 성체단계까지 티로신 수산화효소(TH)를 발현하는 도파민 신경세포가 감소되는 현상을 보였다. 주목할 만 한 점은 도파민 신경세포가 도파민을 운반하고 분출하는 곳인 선조체에서 도파민 운반체의 발현이 Lin28a 제거 마우스에서 증가하는 현상을 보였는데 이는 도파민 신경세포의 감소로 인해 발생하는 파킨슨병의 보상작용으로 알려진 'Pathologic sprouting'현상이 일어남을 암시하고 있다. 이 결과들을 통해 Lin28a가 적절한 도파민 신경세포의 발생뿐만 아니라 파킨슨병의 발병을 방지하는 데 필요한 인자라는 것을 밝혔다.