신규 Dabigatran etexilate hemisuccinate 함유 폴리캡의 개발

Abstract

본 연구의 목적은 다비가트란 에텍실레이트 메실산염(DEM)을 주성분으로 하는 시판제제와 생물학적 동등성을 갖는 다비가트란 에텍실레이트 헤미숙신산염(DEH) 함유 폴리캡 제형을 개발하는 것이다. 다비가트란 에텍실레이트(DE)와 숙신산을 이용하여 DEM에 비하여 용해도는 낮지만 흡습성이 적은 DEH를 생성하였다. 이 DEH를 가지고 미분화 기술, 분무건조기술을 이용하여 각각 초미분화DEH와 DEH를 함유하는 고체분산체를 제조하였다. 제조한 초미분화 DEH중 Injection air를 1.5bar, Grinding air를 2.0bar로 하여 미분화한 경우와 히프로멜로스 6g을 사용하여 분무건조한 고체분산체의 경우에서 가장 개선된 용해도를 보이는 것을 확인하였다. 또한 고체분산체 보다는 초미분화DEH의 경우가 더 증가된 용해도와 용출 양상을 보이는 것을 확인하였다. 하지만 DEM에 비하여 여전히 낮은 용해도를 극복하기 위하여 계면활성제인 Myrj 52S를 사용하여 높은 용해도를 확보하였다. 또한 제형화 과정 중 체내 투여 시 산성 환경을 유지하기 위하여 유기산을 사용하였으며 DEH의 안정성을 확보하기 위해, DEH를 함유하는 정제와 유기산을 분리하여 제형화 가능한 폴리캡으로 설계하였다. 유기산 평가에서는 푸마르산을 128.8mg 사용한 경우, 시판제제와 동일한 버퍼능을 갖는 것을 확인하였다. 이렇게 제조된 초미분화 DEH 함유 폴리캡은 DEM을 주성분으로 하는 시판 제제와 동일한 용출 양상을 보였으며 생물학적으로도 동등함을 확인하였다. 따라서 본 연구에서 제조한 DEH 함유 폴리캡은 DE의 경구흡수율을 개선할 수 있는 DEM 함유 시판제제의 후보 제형이 됨을 확인하였다.