유방암에서 RBP2의 항 여성 호르몬 치료제 내성 제어 기전 연구

Abstract

Histone demethylase Retinoblastoma-binding protein 2 (RBP2) is known to interact with estrogen receptor (ER). However, its functional and clinical relevance remains unclear. Here, I demonstrate a crucial role for RBP2 in endocrine therapy resistance in breast cancer. RBP2 is associated with worse clinical outcome by inducing tamoxifen resistance in ER-positive breast cancer. RBP2 cooperation with ER co-activators and co-repressors epigenetically silences IGFBP4/5, leading to insulin-like growth factor-1 receptor (IGF1R) activation. Furthermore, RBP2 increases IGF1R-ErbB crosstalk via demethylase activity-independent ErbB protein stabilization to activate PI3K/AKT pathway. Combinational treatment with tamoxifen and PI3K inhibitor overcomes RBP2-mediated tamoxifen resistance. Thus, RBP2 activates ER-IGF1R-ErbB signaling cascade in multiple ways to induce tamoxifen resistance, suggesting that RBP2 is a potential therapeutic target for ER-driven cancer.; 히스톤 탈메틸화 효소(histone demethylase) RBP2는 에스트로겐 수용체(estrogen receptor, ER)의 결합 인자로 알려져 있으나, ER 양성 유방암에서 RBP2의 기능 및 임상적 의미는 아직 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 유방암 항 여성 호르몬 치료제 내성에서 RBP2의 중요한 역할을 새롭게 밝혔다. 다양한 유방암 코호트에서 RBP2의 높은 발현양은 ER 양성 유방암의 여성 호르몬 치료제 내성과 관련성이 높게 나타났다. 아울러 in vitro 및 in vivo 모델에서 RBP2는 항에스트로겐(anti-estrogen)인 tamoxifen에 대한 내성을 유도하였다. 관련 기전으로서, RNA-seq 분석을 통해 RBP2가 다양한 종류의 ER 표적 유전자 및 tamoxifen 내성 관련 유전자들의 발현을 조절함을 밝혔다. 특히 RBP2는 ER 의존적 전사(ER-dependent transcription) 활성화 보조 인자(co-activator) 및 억제 보조 인자(co-repressor)와 결합하여 후성 유전적으로 IGFBP4와 IGFBP5의 발현을 억제함으로써 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체(IGF1R)를 활성화하였다. 뿐만 아니라, RBP2는 탈메틸화 활성에 비의존적으로 상피 성장 인자 수용체(ErbB family) 단백질들의 안정화(stability) 및 인산화를 유도하여, 결과적으로 IGF1R과 ErbB 사이의 상호작용(cross-talk)을 증가시켜 하위 단계에 있는 포스파티딜이노시톨 3-인산화효소(PI3K)/AKT 신호전달계를 활성화하였다. RBP2에 의한 tamoxifen 내성은 tamoxifen과 PI3K 억제제의 병용 투여를 통해 회복되었다. 결론적으로, RBP2는 tamoxifen 내성을 유도하기 위해 ER 의존적 전사 및 IGF1R-ErbB 신호 전달계를 다양한 기전을 통해 활성화 시킨다. 따라서 본 연구는 RBP2를 통한 여성 호르몬 수용체 내성을 나타내는 ER 양성 유방암의 새로운 표적 치료 가능성을 제시하였다.