아인아마이드의 산화를 통한 알킬화 반응

Abstract

이놀레이트의 역전으로 생성된 엔올로늄들은 알킬화를 통한 짝지움반응의 새로운 기회를 열어줄 수 있습니다. 엔올로늄 동등체에 접근하기 위해서는 N-옥사이드로 알킬렌을 산화시키는 것이 가능합니다. 역전 조건 하에서는 친핵체의 원형이 직접 사용될 수 있으며, 고전적인 엔올레이트 알킬화에 필요한 강염기 조건을 피할 수 있습니다.

브론스테드 산촉매를 이용한 아인아마이드의 활성화, 그리고 키랄-N,N'-디옥사이드의 첨가는 이놀로늄 동등체로 작용할 수 있는 N-비닐옥시피리디늄 이온을 생성할 것입니다. 수정되지 않은 다양한 친핵성 아렌, 예를들면, 인돌, 페놀, 피롤 등이 산화 치환에 참여하여 3차 α,α-다이아릴 아미드를 형성합니다. 특히, 카보닐의 α-탄소에 3차 스테레오센터를 도입하는 것은 기본적인 조건에서 쉽게 라세미화되는 것으로 알려져있습니다. 그러나 온화한 조건을 사용하여 라세미화 없이 최대 99% ee로 아마이드를 얻을 수 있었습니다. 또한, Hammett 연구에서는 작은 반응 계수 값 (ρ = -0.78)을 보여주며 SN2' 메카니즘을 뒷받침하였습니다. 마지막으로, 화학양론적 양이 사용된 산화제의 부산물인 모노-N-옥사이드는 2단계에걸쳐 82% 수율로 키랄-N,N’-디옥사이드로 재활용될 수 있었습니다.

반면, 아인아마이드의 헤테로원자 친핵체를 이용한 산화 기능화는 탄소 친핵체와 비교했을 때 제한적인 성공만을 보여왔습니다. 우리는 역전된 이놀레이트를 알코올, 티올 및 히드라지드와 같은 다양한 헤테로원자 친핵체들을 반응에 이용할 수 있다는 것을 입증했습니다. 이 헤테로 기능화의 성공을 위한 핵심은 산화에 취약한 헤테로원자 친핵체가 있지만, N-옥사이드가 아인아마이드만을 화학선택적으로 산화시키는 것입니다. 더 나아가, 우리는 TMSN3의 치환을 입체 선택적으로 수행할 수 있다는 것을 입증했습니다. 이를 위해 Nakajima 타입의 새로운 키랄 N,N'-디옥사이드가 개발되었으며, 이는 향상된 입체 선택성을 제공하였습니다. |Umpolung of enolates, i.e. enoloniums, can open up a new opportunity in the cross-coupling via alkylation. Access to enolonium equivalents can be achieved through the oxidation of alkynes with N-oxide. Under the umpolung conditions, intact forms of nucleophiles can be directly employed without prior functionalization, and highly basic conditions required for classical enolate alkylation can be avoided.

Brønsted acid catalyzed activation of ynamides, followed by the addition of chiral-N,N’-dioxide would afford N-vinyloxypyridinium ions that may function as enolonium equivalent. Various unmodified nucleophilic arenes, including indoles, phenols, and pyrroles participated as nucleophiles in the oxygenative substitution, affording tertiary ,-diary amides. Notably, introducing -tertiary stereocenter into carbonyl is challenging due to facile racemization, such as in the basic conditions. However, the use of mild conditions gave amides up to 99% ee without racemization. Furthermore, a Hammett study showed a small reaction coefficient value (= -0.78) and supported the SN2’ mechanism. Finally, the mono-N-oxide obtained from the stoichiometric oxidant could be recycled in 82% yield in two steps.

On the other hand, oxidative functionalization of ynamides with heteroatom nucleophiles has seen only limited success compared to carbon nucleophiles. We demonstrated that umpoled enolates could be subjected to various nucleophiles, such as alcohols, thiols, and hydrazides. Key to the success of this hetero-functionalization is the chemoselective oxidations of ynamides that are compatible with many nucleophiles. Furthermore, we also demonstrated that the substitution of the TMSN3 could be conducted in an enantioselective manner. For this, a modified Nakajima’s chiral N,N’-dioxide was developed, which provided enhanced enantioselectivity.