Transplantation of astrocyte cultured from rodent ventral-midbrain (VM) alleviates the α-synuclein pathology of Parkinson’s disease

Abstract

Intra-neuronal inclusions of misfolded α-synuclein (α-syn) and prion-like spread of the pathologic α-syn contribute to progressive neuronal death in Parkinson’s disease (PD). Despite the pathologic significance, no efficient therapeutic intervention targeting α-synucleinopathy has been developed. In this study, I provide evidence that astrocytes, especially those cultured from the ventral midbrain (VM), show therapeutic potential to alleviate α-syn pathology in multiple in vitro and in vivo α-synucleinopathic models. Regulation of neuronal α-syn proteostasis underlies the therapeutic function of astrocytes. Specifically, VM-derived astrocytes inhibited neuronal α-syn aggregation in a paracrine manner by correcting not only intra-neuronal oxidative and mitochondrial stresses, but also extracellular inflammatory environments, in which α-syn proteins are prone to pathologic misfolding. The astrocyte-derived paracrine factors also promoted disassembly of extracellular α-syn aggregates. In addition to the aggregated form of α-syn, VM-astrocytes reduced total α-syn protein loads both by actively scavenging extracellular α-syn fibrils and by a paracrine stimulation of neuronal autophagic clearance of α-syn. Transplantation of VM-astrocytes into the midbrain of PD model mice alleviated α-syn pathology and protected the midbrain dopamine neurons from neurodegeneration. We further showed that co-grafting of VM-astrocytes could be exploited in stem cell-based therapy for PD, in which host-to-graft transmission of α-syn pathology remains a critical concern for long-term cell therapeutic effects.|α-synuclein 단백질 병변은 파킨슨 질병에서 점진적으로 뉴런에 병적인 스트레스를 유발하며 결국에 뉴런의 사멸을 야기시킨다. 이 단백질 병변은 오랫동안 파킨슨 병의 주요 원인으로 여겨지고 있다. 또한 파킨슨 병의 치료법 중의 하나인 신경줄기세포 이식 치료법 역시 환자의 병변이 이식된 세포를 전이되는 문제점이 제시되어 아직 효과적인 치료법을 발견하지 못하였다. 이번 연구에서는 중추신경계를 구성하는 교세포 중 하나인 성상세포의 단백질 병변에 대한 효과를 확인하였다. 성상세포는 단백질 병변을 완화시키며 그 기전으로는 주변분비 물질을 통해 병변 단백질을 제거, 세포내외 스트레스 환경을 조절, 단백질 응집 분해작용이 있다. 또한 세포 직접작용으로는 병변 단백질을 직접 식세포작용을 통해 분해하여 그 효과를 나타냈다. 다음과 같은 결과들을 기반으로 동물 단백질 병변 파킨슨 모델에서 단백질 병변을 제거했을 뿐만 아니라, 세포사멸, 행동장애와 같은 증상들을 회복시키는 것을 확인했다. 또한 기존에 신경줄기세포와 함께 성상세포를 공동이식 했을 때, 치료적 효과의 증진과 주인의 병변이 이식된 세포로 전이되는 현상도 크게 감소하였다. 따라서, 성상세포의 효과를 이용한 파킨슨 병에 대한 효과적인 치료법임을 제시한다.