CXCR2/Gαs/SRC axis promotes STAT3-mediated breast cancer metastasis

Abstract

유방암은 여성에게서 가장 많이 나타나는 암으로 번번하게 발생하며, 전이성 유방암일 경우 5 년이내 사망률을 80%로 위험한 질환이다. 유방암 중 삼중 음성 유방암 (triple negative breast cancer, TNBC)로 알려진 기저형 유방암 (basal type breast cancer)은 암환자의 악성화에 영 향을 미치는 암으로 침투성과 전이성이 높은 것으로 알려져있다. 이에 대한 올바른 표적 치료를 제시하는 것이 중요하다. 본 연구에서, 전이성 유방암의 치료표적과 작용기전을 밝히기 위해 여러 유방암환자 데이터를 분석하여 전체 케모카인 수용체들 중에서 올바른 표적 치료를 후보로 삼았고, 신규 표적에 대한 악성화 기전을 밝혔다. 전체 케모카인 수용체 중에서 CXCR2의 발현이 기저형 유방암에서 발현 이 높게 나타났다. CXCR2 매개 Gαs의 활성화로 인해 유방암세포의 상피간엽이행 (epithelial to mesenchymal transition, EMT)와 신생혈관능 (angiogenesis)가 유도되는 것을 확인하였 다. 또한 CXCR2 매개 Gαs가 Src을 직접적으로 결합하여 활성화를 유도하고 마찬가지로 상피 간연이행과 신생혈관능을 조절하는 것을 밝혔다. 이 CXCR2/Gαs/Src축은 리간드 CXCL1, CXCL3, CXCL8의 발현을 조절하여 CXCR2와 리간드간의 자가분비 (autocrine signaling)을 이루고 있음을 규명하였다. 종합적으로, 본 석사과정 연구에서는 CXCR2 매개 Gαs에 의한 Src 활성화로 인한 유방암세 포 전이 촉진과 리간드 발현을 조절하는 것을 밝혔다. 이러한 연구로 전이성 유방암의 새로운 치 료 쵸적, 축을 제시한다.|Proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src, also known as proto-oncogene c-Src is a cellular signal transducer that modulates a variety of cellular events including cell growth and motility in most cancers. The activity of Src depends on the phosphorylation level of two different tyrosine residues (Y416 and Y527) and is triggered by dephosphorylation of Y527 and phosphorylation of Y416. Src has been observed to be highly activated in several cancers, leading to cancer progression. However, the molecular mechanism associated with Src activity in invasive breast cancer remain unclear. Here, I addressed a role of a secreted chemokine factor implicated in amplifying Src activity in invasive breast cancer.Among the total chemokine receptors, CXCR2 was found to be the most qualified biomarker for metastatic breast cancer based on gene expression profiling. Based on the finding that CXCR2-mediated Gαs directly bound to Src and promote Src activation, it was revealed that CXCR2/Gαs/Src axis triggered cancer progression through epithelial-mesenchymal transition (EMT) and angiogenesis. Importantly, by activation of Src, CXCR2 ligands (CXCL1, CXCL3, CXCL8) stimulate autocrine signaling for CXCR2, resulting in amplification of metastasis. This study demonstrated a critical role of CXCR2 in stimulating Gαs/SRC signaling to promote EMT and angiogenesis in breast cancer and is expected to provide a therapeutic approach to CXCR2/Gαs/Src blockade in metastatic breast cancer.