GV1001 modulates neuroinflammation and contributes to improvement of memory and behavior in triple transgenic Alzheimer’s disease mice

Abstract

Background: GV1001, which mimics human telomerase reverse transcriptase, has been confirmed (in a phase IIa clinical trial) to protect neural cells from amyloid-β (Aβ) toxicity and other stressors through extra-telomeric function in vitro and to have clinically beneficial effects on cognitive function in patients with moderate to severe AD. In this study, we investigated the in vivo effect and action mechanism of GV1001 (which still remains unclear) in young and old triple transgenic Alzheimer’s disease (3xTg-AD) mice.

Methods: GV1001 (0.1 and 1 mg/kg) was subcutaneously injected three times a week for 2 months to young mice. Old 3xTg-AD mice were subcutaneously injected with 1 mg/kg GV1001 three times a week until the endpoint. Behavioral tests (passive avoidance, Y-maze, and Morris water maze tests) were performed to assess cognitive and memory functions of the mice. Additionally, diverse molecular studies and ClueGO analyses were performed.

Results: By assessing the in vivo status of ferrocene carboxylic acid-conjugated GV1001 using MRI, we confirmed that GV1001 crossed the blood-brain barrier; its presence in the brain was confirmed by Prussian blue staining. GV1001 improved memory and cognition in young and old 3xTg-AD mice. It reduced Aβ oligomer, Total Tau, Phospho-Tau (Ser202, Thr205) in the brain. Moreover, GV1001 reducedneuroinflammation and gliosis by shifting the phenotypes of microglia and astrocytes from neurotoxic to neuroprotective.

Conclusion: The present study shows that GV1001 improves cognitive and memory functions of 3xTg-AD by improving neuroinflammation and reducing Aβ oligomers and NFTs. |배경: 인간 텔로머레이즈 역전사효소 (hTERT; telomerase reverse transcriptase)를 모방한 새로운 펩타이드 GV1001 은 신경 세포를 아밀로이드베타(amyloid-β, Aβ) 독성 및 기타 스트레스 요인으로부터 텔로머레이즈의 추가 기능을 통해 보호하는 것을 이전 시험관내 (In vitro) 연구에서 확인하였고 임상적으로도 중등도에서 중증 알츠하이머병 환자들의 인지 기능에 대해 유익한 효과가 있는 것을 확인했습니다(임상 IIa 상). 이 연구에서 우리는 어리거나 늙은 알츠하이머 형질전환 마우스(3xTg-AD)에서 GV1001 의 생체 내 효과와 작용 기전을 연구했습니다. 방법: GV1001(0.1 및 1 mg/kg)을 어린 쥐 에게는 2 개월 동안 주 3 회 피하 주사하고, 늙은 3xTg-AD 마우스는 종료 시점까지 일주일에 3 번 1 mg/kg GV1001 을 피하 주사했습니다. 마우스의 인지 및 기억 능력을 평가하기 위해 행동 실험(passive avoidance, Y-maze 및 Morris water maze 테스트)들을 수행했습니다. 실험에 사용된 마우스의 뇌를 사용하여 다양한 분자 연구 및 ClueGO 분석이 수행되었습니다. 결과: Ferrocene carboxylic acid 가 결합된 GV1001 이 혈뇌장벽 (BBB; bloodbrain barrier) 을 통과한다는 결과를 마우스의 뇌에서 MRI 및 Prussian blue staining 으로 확인했습니다. GV1001 은 어리거나 늙은 3xTg-AD 생쥐의 기억력과 인지 능력을 유의하게 향상시켰습니다. GV1001 은 Aβ oligomer, Total Tau, Phospho-Tau (Ser202, Thr205) 를 감소시켰습니다. 또한, GV1001 은 미세아교세포(microglia)와 성상 세포(astrocyte)의 표현형을 신경독성 표현형(neurotoxic phenotypes)에서 신경 보호 표현형(neuroprotective phenotypes) 으로 전환하여 염증과 신경아교증(gliosis)을 감소시켰습니다. 결론: 종합적으로 GV1001 은 Aβ oligomer 및 NFT 를 감소시킬 뿐만 아니라 신경 염증을 개선함으로써 3xTg-AD마우스의 인지 기능 및 기억력을 향상시킬 수 있음을 시사합니다.