Nurr1 and Foxa2 Delivered by Adeno-Associated Virus 9 Attenuate the Pathologies and Symptoms of Alzheimer’s Disease Models

Abstract

No disease-modifying treatment for Alzheimer’s disease (AD) currently exists, and all clinical trials using conventional types of chemicals, protein, and antibody drugs have failed to demonstrate therapeutic benefits. These trial failures highlight the need for different types of therapeutic interventions. Together with recent progress in vector development for efficiently targeting the central nervous system, gene therapy is a compelling therapeutic modality to overcome the limited delivery of conventional types of drugs to and within the damaged brain. In addition, given increasing evidence of the strong link between glia and AD pathophysiology, therapeutic targets have been moving toward those addressing glial cell pathology. In this study, I propose adeno-associated virus (AAV) serotype 9–based gene delivery of Nurr1 and Foxa2, which have been identified as the master regulators to correct pathologic glial functions and neuro-inflammation, as an efficient disease-modifying therapy for AD.|알츠하이머병은 기억력 감퇴, 인지 장애 등을 특징으로 하는 퇴행성 뇌질환으로 아밀로이드 판, 신경섬유매듭 등을 병변으로 한다. 또한 병변의 발현 전, 뇌 신경계에 염증이 발생하는데, 이러한 신경 염증은 병의 발병 및 진행에 영향을 줄 수 있음이 여러 논문들을 통해 시사되었다. 현재까지 화학물질, 단백질, 그리고 항체 치료제와 같은 보편적인 타입의 치료제를 통한 알츠하이머병 조절은 실패로 돌아갔다. 이러한 실패는 새로운 타입의 치료제의 필요성을 대두시켰다. 최근 중추신경계를 효과적으로 타겟팅 하기 위한 벡터 개발이 진행되면서, 제한적으로 약물을 전달하던 기존 치료법의 한계를 극복할 수 있는 방안으로 유전자 치료가 주목되고 있다. 또한, 교세포와 알츠하이머병의 병변 사이의 연관성을 토대로 뉴런이 아닌 교세포를 타겟으로 치료의 방향이 옮겨지고 있다. 본 연구에서는 Adeno-Associated Virus (AAV) serotype 9을 기반으로 Nurr1과 Foxa2 유전자를 교세포에 전달하여, 병적인 교세포의 기능과 신경 염증을 개선시킴으로써 알츠하이머병을 효과적으로 치료할 수 있음을 제시하고 있다.