Hydroxy-2-naphthohydrazide 유사체의 합성 및 프리온 단백질 응집 저해 효과

Abstract

프리온 질병은 신경퇴행성 질환으로 중추신경계 조직에 스펀지 형태의 병리적 변형을 특징으로 한다. 정상 프리온 단백질 (PrPC)이 잘못 접힌 구조로 변형 (protein misfolding)되면 병원성 및 전염성을 가지는 프리온 단백질 (PrPSc)로 전환된다. 형성된 PrPSc가 축적되면 insoluble한 amyloid가 형성되어 치매, 운동실조증 등의 신경병증을 일으키는 프리온 질병을 유발한다. 구조적으로 잘 분석되어 있지 않고 응집체 형성 경향이 높으며 단백질 가수분해효소에 대한 저항성을 가지는 PrPSc를 제어하는 방법은 어려움이 많기 때문에 PrPC를 타겟으로 하는 연구가 진행되었다. 다양한 전략 중에서도 PrPC를 안정화 시켜 PrPSc로의 변환을 억제하는 연구가 활발하게 진행되었지만 약물로서 최종 승인된 화합물은 아직 보고되지 않았다. 선행연구에서 발굴된 NTG-G-014는 misfolding된 단백질이 축적되어 발생하는 소포체 스트레스를 저해하기위해 합성된 library에서 발굴되었으며, Prion aggregate formation assay 및 Protein misfolding cyclic amplification에서 prion 응집 저해 활성을 보였다. DNMT 저해제로 알려진 SGI-1027 또한 PrPSc로의 변환을 억제하였다. 본 연구에서는 두 물질을 유효 물질로 하여 NTG-G-014의 truncation 유도체, naphthalene고리를 phenyl로 치환한 유도체, 기존 구조의 작용기를 치환한 유도체 9개를 합성하였고, SGI-1027과의 hybrid 유도체 2개를 합성하였다. 합성한 화합물의 prion 응집 저해 효과를 확인하기위해 10 μM 농도에서 PAFA를 진행하였고 그 결과 활성을 나타내는 5개의 유도체를 발굴하였고 이를 통해 구조-활성 상관관계를 도출하였다.