Imaging Genomics Toward Discovering Genetic Risk Factors in Alzheimer’s Disease

Abstract

Alzheimer’s disease (AD) is characterized by accumulation of intracellular neurofibrillary tangles and extracellular amyloid plaques in the brain. However, the exact causes of AD are not fully understood. More than 90% of patients with AD were late-onset AD (LOAD) caused by a combination of genetic, lifestyle, and environmental factors that affect the brain over time. The heritability of LOAD is estimated to be up to 79% and one of the well-known genetic risk factors for AD is APOE ε4 alleles (Apolipoprotein E4). In addition, genetic factors including BIN1, CLU, CR1, TERM2 genes were linked to increasing the risk of AD, however, these identified genetic factors could not fully explain the heritability of AD. Studies applying conceptual endophenotypes to solve the missing heritability of AD and to identify novel genetic factors have received much attention. In this dissertation, imaging genomics studies integrating genomics data and neuroimaging-based endophenotypes for AD were performed to identify new genetic factors for AD. First, we performed gene-based association analysis for a whole-brain average of cortical thickness for identification of genes associated with brain atrophy and expression quantitative trait loci, protein-protein interaction network, and gene-set enrichment analysis for functional studies. We identified four genes (B4GALNT1, RAB44, LOC101927583, and SLC26A10), two gene sets (cyclin-dependent protein kinase holoenzyme complex and nuclear cyclin-dependent protein kinase holoenzyme complex), and one protein-protein interaction (B4GALNT1 and GALNT8 pair). These genes are involved in protein degradation, GTPase activity, neuronal loss, and apoptosis. Second, we performed a genome-wide association study for regions of interest (ROI)-based mean cortical thicknesses in 17 AD-related ROIs as endophenotypes of AD and identified novel genetic variants in ST18 and NFIA genes. Moreover, the identified single-nucleotide polymorphisms (SNPs) regulate expression levels of their near genes (ST18 and NFIA) in the human brain, and ST18 and NFIA genes were over-expressed in the AD brain compared to that of cognitively normal older adults. The identified genes and gene sets provide deeper mechanistic insight into the molecular basis of brain atrophy in AD. |알츠하이머성 치매는 이상 단백질 (아밀로이드 베타, 타우 단백질)이 뇌 속에 쌓여 뇌의 신경세포가 서서히 죽어가는 신경 퇴행성 질환이다. 알츠하이머 치매의 원인은 완전히 밝혀지지 않았으며 70% 정도는 유전적 요인에 의한 것으로 알려져 있다. 65세 이후에 발병하는 알츠하이머 질환 (late-onset alzheimer’s disease)의 대부분은 환경적 요인, 생활 환경, 유전적 요인의 상호작용에 의해 유발되며, 가장 잘 알려진 유전적 위험 인자는 아폴리포테닌 E (APOE)의 ε4유전이다. 이외에도 BIN1, CLU, CR1, TERM2등의 유전적 위험인자가 밝혀졌지만 여전히 알츠하이머의 유전성을 완전히 설명하지 못한다. 이러한 유전성 결여 문제를 해결하고 유전력을 설명할 수 있는 새로운 유전적 요인을 찾기 위해 질환의 내재 표현형을 사용한 연구가 많은 관심을 받고 있다. 본 논문에서는 신경 영상을 알츠하이머 치매의 내재 표현형으로 사용한 영상 유전 분석을 통해 알츠하이머 치매의 새로운 유전적 위험 요인을 제안했다. 첫 번째로, 알츠하이머 치매의 생물 지표인 대뇌 피질의 두께를 내재 표현형으로 하여 유전자, 단백질 상호작용 네트워크, 생물학 경로 분석을 수행하였다. 그 결과로 B4GALNT1, RAB44, LOC101927583, SLC26A10의 네 가지 유전자, 두 가지 생물학 경로 (cyclin-dependent protein kinase holoenzyme complex and nuclear cyclin-dependent protein kinase holoenzyme complex), B4GALNT1-GALNT8의 단백질 쌍이 대뇌 피질의 평균 두께와 관련성을 보이는 것을 확인했다. 이 유전자들은 단백질 분해, GTPase 활동, 신경 손실, 세포자연사와 관련된 유전자이다. 두 번째로, 알츠하이머 치매 뇌에서 대뇌 위축이 많이 나타나는 특정 영역들의 대뇌 피질 두께를 내재 표현형으로 사용한 영상 유전 분석을 통해 ST18, NFIA 유전자의 단일 핵산 염기 다 형 현상의 구조적 변이가 대뇌 피질 두께와 관련성을 보이는 것을 확인했다. 또한, ST18, NFIA 유전자의 단일 핵산 염기 다 형 현상의 구조적 변이가 ST18, NFIA 유전자의 발현량 조절에 관여한다는 것과 실제 알츠하이머 치매 환자의 뇌에서 해당 유전자의 발현량이 정상인 뇌에서의 발현량과 차이를 보이는 것을 확인했다. 본 연구는 신경 영상을 활용한 유전 분석을 통해 알츠하이머 치매의 유전적 생물 지표를 제안했으며, 질환의 발생 원인을 이해하는 것과 나아가 질환의 조기 진단과 개인별 치료에 도움이 될 것으로 기대한다.