급성 일산화탄소 중독 환자의 초기 혈중 생물표지자 수치와 지연성 신경정신병적 후유증 발현과의 연관성: 체계적 문헌고찰 및 메타분석

Abstract

연구배경 및 목적: 급성 일산화탄소 중독 치료의 최종 목표는 지연성 신경정신병적 후유증(delayed neuropsychiatric sequelae, DNS)의 발현을 예방 및 최소화하는데 있다. 이를 위해서는 DNS의 발현 가능성이 높은 환자를 조기에 선별하여 적극적인 예방적 치료를 시행하는 것이 핵심적이나 중독 초기에 DNS를 정확하게 예측할 수 있는 도구의 개발은 미흡한 실정이다. 특히 예측 도구로서 생물표지자의 유용성에 관한 연구들 간에는 결과에 차이가 존재하며, 예측력에 있어서도 일관성이 부족하여 임상적으로 적용시키는데 한계점이 있다. 이에 본 연구에서는 체계적 문헌고찰 및 메타분석을 통하여 급성 일산화탄소 중독 환자에서 DNS를 조기에 예측하는데 도움이 될 수 있는 생물표지자를 밝혀보고자 한다.

연구방법: 2021년 5월에 EMBASE, MEDLINE 및 6개의 국내 데이터 베이스를 이용한 문헌검색을 통해, 성인 급성 일상화탄소 중독 환자에서 초기에 시행한 혈청 S100B, 젖산, 크레아틴 키나아제(creatine kinase, CK), 트로포닌-I(troponin-I, TnI) 중 한가지 이상의 수치가 기록된 동시에 DNS에 대한 평가가 이루어진 관찰연구들이 분석에 포함되었다. 18세 미만의 소아 환자가 대상에 포함되어 있거나 데이터가 불충분하고 주요 결과가 상이한 연구들은 분석에서 제외되었으며, 두 명의 연구자에 의해 독립적으로 문헌선택 및 자료추출을 시행하였다. 생물표지자 네 가지의 수치는 연속형 변수로 수집하였고 표준화된 평균차를 이용하여 분석을 시행하였다. 연구의 품질을 측정하기 위하여 Quality in Prognosis Studies (QUIPS) 도구를 이용하여 비뚤림 위험을 평가하였으며, 이질도 해석 및 해소를 위하여 사전에 정의된 기준에 의해 하위분석, 메타회귀분석 및 민감도분석을 시행하였다. 추가적으로, 출판 비뚤림 확인 및 GRADE를 이용한 근거 수준 평가를 하였다.

연구결과: 총 2,941명의 환자가 포함된 16개의 연구가 최종적으로 체계적 문헌고찰 및 메타분석에 포함되었다. DNS 발현군은 비발현군에 비해 급성 일산화탄소 중독 초기에 시행한 S100B가 유의하게 높았다(3 studies; SMD, 1.10; 95% CI, 0.80-1.41; I2, 0%; p<0.001). 7개의 연구를 통해 시행한 분석에서 젖산은 발현군에 유의하게 높았으나 I2=37%의 중간정도의 이질도가 존재하여 추가로 시행한 민감도분석에서 이질도는 I2=0%로 해소되었다(omitting Han 2021; 6 studies; SMD, 0.35; 95% CI, 0.21-0.50; p<0.001). 체계적인 문헌고찰 결과 CK를 포함한 9개 연구 중 8개에서 발현군의 초기 수치가 비발현군에 비해 상대적으로 높았으나, 추가 분석을 통해서도 해소되지 않는 I2=78%의 높은 이질도로 인해 의미 있는 메타 분석 결과를 도출하지 못하였다. TnI가 포함된 8개의 연구 8개 중 4개에서 발현군의 초기 수치가 높았으나, 추가분석을 통해서도 해소되지 않는 I2=95%의 높은 이질도 및 출판 비뚤림이 의심되어 의미 있는 메타 분석 결과를 도출하지 못하였다. 근거 수준 평가에서는 S100B와 젖산은 근거 수준 낮음, CK와 TnI는 근거수준 매우 낮음으로 배정되었다.

결론: 급성 일산화탄소 중독 성인환자에서 초기에 시행한 혈중 S100B와 젖산 농도는 DNS가 발현된 환자군에서 비발현된 환자군에 비해 유의하게 높았다. CK와 TnI는 해소되지 않는 높은 이질도로 인해 유의한 메타분석 결과를 도출하지 못하였다. |Background and aim: The primary goal of treatment for acute carbon monoxide poisoning is to prevent and minimize the development of delayed neuropsychiatric sequelae (DNS). It is essential screening patients with a high probability of DNS occurrence in early phase, however, prognostic method to accurately predict DNS is insufficient. Furthermore, there is inconsistency for predictive power of biomarker as a predictor in the results of studies. This study aims to identify biomarkers that can be useful in early prediction of DNS in acute carbon monoxide (CO) poisoning patients with systematic review and meta-analysis. Methods: Observational studies that included adult CO poisoning patients and reported initial serum biomarker (including S100B; lactate; creatine kinase, CK; troponin-I, TnI) were retrieved from Embase, MEDLINE, and six domestic databases in May 2021. Studies including pediatric patients age younger than 18 or with insufficient data and different main outcome other than DNS were excluded. Study selection and data extraction were performed independently by two reviewers. The values of the four biomarkers were collected as continuous variables and analyzed using standardized mean differences with a random-effect model. The risk of bias was evaluated using the Quality in Prognosis Studies (QUIPS) tool, and subgroup analysis, meta-regression analysis, and sensitivity analysis were performed according to predefined criteria to interpret and resolve heterogeneity. Additionally, publication bias was identified, and the level of evidence was evaluated using GRADE. Results: Sixteen studies with a total of 2,941 patients were finally included in a systematic review and meta-analysis. DNS group had significantly higher initial serum S100B than non-DNS group in acute CO poisoning (3 studies; I2 , 0%; p<0.001). In the analysis conducted 7 included studies, lactate was significantly higher in DNS group, but there was a moderate heterogeneity of I2=37%. In additional sensitivity analysis, the heterogeneity was resolved to I2=0% (omitting Han 2021; 95% CI, 0.21-0.50; p<0.001). As a result of systematic review, the initial CK level of DNS group was relatively higher than non-DNS group in 8 out of 9 studies. However, significant result from meta-analysis could not obtained because of the high heterogeneity of I2=78%, which was not resolved additional analysis. the initial TnI level of DNS group was relatively higher than non-DNS group in 4 out of 8 studies. However, significant result from metaanalysis could not obtained because of unresolved high heterogeneity (I2=95%) and suspected publication bias. S100B and lactate were assigned low, and CK and TnI were assigned very low in the level of evidence evaluation. Conclusion: Initial serum S100B and lactate level were significantly higher in the DNS group than nonDNS group in adult patients with acute CO poisoning. Significant results of CK and TnI were not yield due to high heterogeneity. Keywords: carbon monoxide poisoning, delayed neuropsychiatric sequelae, biomarker