면역 조절 활성을 가지는 2,4,5-trimethyl-6-(oxadiazol-, thiadiazol-, thiazol-, and oxazol-2-yl)aminopyridin-3-ol 유도체의 합성과 평가

Abstract

자가면역질환 (Autoimmune disease)는 신체의 면역시스템이 자신의 조직을 공격하는 병원성 면역반응을 나타내며 대부분의 질환에 대한 치료제가 없어 환자의 삶에 오랜 기간 고통을 주는 만성 질환이다. 이전부터 사용되어진 생물학적 제제의 항체치료제는 경구투여가 불가능하고 고가의 치료비용이 수반된다는 단점이 있어, 이를 극복하기 위해 자가면역질환의 주요 병인으로 알려진 Th1, Th17 세포의 분화를 조절할 수 있는 JAK/STAT 신호전달경로를 저해하는 저분자 물질 치료제의 개발이 활발하게 이루어지고 있다. 그러나 FDA 승인을 받은 약물도 부작용 및 제한된 활성으로 사용이 제한되고 있다. 선행연구를 통해 발굴된 NTG-A-009 화합물은 Th1, Th17 세포 분화를 억제하고 자가면역질환인 다발성 경화증 (Multiple sclerosis)의 동물모델인 EAE모델과 염증성 장질환 (Inflammatory bowel disease)의 동물 모델인 DSS-유발 colitis 모델에서 증상 개선효과를 나타내었다. 본 논문에서는 NTG-A-009를 유효 물질로 하여 구조최적화를 통해 drug-likeness를 개선시켜 자가면역질환 치료제의 선도 물질을 발굴하고자 하였다. 이에 따라 기존의 NTG-A-009의 thiadiazole 5각고리를 유지한 골격 구조와 5각고리를 oxadiazole로 바꾼 골격에 heteroaromatic 그룹이 치환된 유도체 15개를 합성하였고, thia- 또는 oxa-diazole 골격의 5각고리가 아닌 hetero원자 2개를 포함한 thiazole, oxazole 5각고리를 갖는 유도체 17개를 합성하였다. 합성한 화합물의 Th1, Th17 세포 분화 억제 활성을 1 μM 농도에서 in vitro 측정하였다. Th1 분화 억제에 대한 뚜렷한 활성을 나타내는 화합물은 없었으나 Th17 분화 억제에 대한 활성을 갖는 유도체 3개를 발굴할 수 있었다.