Neuregulin 1 유전자가 정신분열병의 인지적 Endophenotypes에 미치는 효과

Abstract

배경 : 신경인지기능의 변화는 정신분열병의 중요한 endophenotype이다. Neuregulin 1(NRG1) 유전자는 신경발달과 신경세포의 신호전달에서 중요한 역할을 하며, 연관 및 연합연구(linkage and association study)와 동물실험을 통하여 두뇌의 기능과 정신분열병의 발생에 중요한 역할을 하고 있음이 밝혀지고 있다. 이에 NRG1이 정신분열병 환자군과 건강한 대조군의 인지기능에 미치는 효과를 알아보았다. 방법 : 연구 대상자는 DSM-IV에 근거하여 모집한 정신분열병 환자 94명과 대조군 99명이었다. 각 대상군에 대하여 처리속도, 작업기억, 청각 언어학습 및 기억, 시각학습 및 기억, 주의력, 추리 및 문제해결능력의 인지기능검사를 실시하였으며 양군간 검사성적을 비교분석하였다. 각 대상군에서 NRG1 유전자의 조절자 부위에 위치한 세 단일염기다형성(5'쪽으로부터 SNP8NRG221533, SNP8NRG241930, SNP8NRG243177)에 대하여 유전자형 검사를 실시하였다. 이후에 각 대상군에서 인지기능검사 결과와 세 단일염기다형성의 유전자형에 대하여 1. NRG1과 정신분열병의 연합(association), 2. 대조군과 정신분열병 환자군 각각에 대하여 유전자형과 인지기능의 연합, 3. 연합이 확인된 경우 각 유전자형과 인지기능의 회귀분석을 실시하였다. 통계 분석에는 분석 내용에 따라 t-test, χ² 검증, SAS Genetics v 8.0, MANCOVA 그리고 선형회귀분석을 사용하였다. 결과 : 주요 분석의 결과는 다음과 같다. 1. 양군간 인지기능 검사 성적의 비교에서 정신분열병 환자군의 성적이 거의 대부분 인지영역에서 유의하게 낮은 성적을 보였다. 2. NRG1에 위치한 세 단일 염기다형성과 정신분열병 사이에서 연합을 발견할 수 없었다. 3. 각 대상군에서 인지기능과 유전자 연합의 결과는 다음과 같다. 첫째, 정신분열병 환자군의 경우 1) SNP8NRG221533과 Trail Making Test Part A, 2) SNP8NRG241930과 Rey-Kim 청각 언어 학습 검사 중 20분 후 지연회상, 3) SNP8NRG243177과 DS Continuous Performance Test(DS-CPT) Sensitivity d' value의 연합을 발견하였다. 둘째, 대조군의 경우 1) SNP8NRG241930은 Rey-Kim 청각 언어 학습 검사 중 즉시 회상 및 20분 후 지연회상, 2) SNP8NRG243177과 DS-CPT Sensitivity d' value와 연합을 발견하였다. 4. 인지기능과 연합이 확인된 유전자형을 대상으로 각 집단에서 수행한 회귀분석에서 정신분열병 환자군에서는 상관관계를 발견할 수 없었으며, 대조군에서는 SNP8NRG241930이 Rey-Kim 청각 언어 학습 검사 즉각 회상 및 20분 후 지연회상과 유의한 결과를 드러내며 인지기능과 연합연구와 함께 일관성 있는 상관관계를 보였다. 결론 : NRG1은 대조군에서 인지기능의 기억영역과 관련하여 중요한 역할을 하는 것을 알 수 있었다. 정신분열병 환자군의 인지기능에서는 NRG1이 모종의 역할을 할 가능성을 배제할 수 없었으나 이를 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.; Objectives : Neurocognitive functions could be important endophenotypes for schizophrenia. Neuregulin 1(NRG1) is known to be implicated in both neurodevelopment and signal transduction of neuron. Linkage and association analyses with animal studies have attested significant effects of NRG1 on both cognitive endophenotypes and pathogenesis of schizophrenia. Therefore, we investigated the effect of NRG1 on cognitive endophenotypes of schizophrenia in both patients and healthy control groups. Methods : The study participants included 94 patients with schizophrenia and 99 healthy controls. All of the participants completed speed of processing, verbal and visual memory, working memory, reasoning and problem solving tasks. And then, genotyping for three SNPs(SNP8NRG221533, SNP8NRG241930, SNP8NRG24317), which are located at the regulatory region of NRG1, were performed. Statistical comparisons were as follows. First, comparisons of cognitive endophenotypes between patients and control groups were performed. Second, we examined case-control genetic association between NRG1 and schizophrenia. Third, in each subject group, we examined association between neurocognitive endophenotypes and individual SNPs. Fourth, we did regression analysis of individual SNPs with cognitive variables which provided evidence of positive association in the previously mentioned association analysis. Results : Compared to the control group, patients group showed significantly worse performance on most of the cognitive measures. Chi-square test revealed no genetic associations between individual SNPs of NRG1 and schizophrenia. In the association analysis between cognitive endophenotypes and individual SNPs using MANCOVA, we found significant associations between SNP8NRG221533 and Trail Making test Part A, and between SNP8NRG241930 and DS Continuous Performance Test(DS-CPT) Sensitivity of D value for the patients group. However, in the regression analysis, these associations were not observed. In healthy control group, we found significant association between SNP8NRG241930 and Rey-Kim auditory verbal learning memory test in both MANCOVA and regression analysis. The association between SNP8NRG24317 and DS-CPT Sensitivity of D value was also observed in MANCOVA. Conclusions : NRG1 might be involved in the development of cognitive functions related to the endophenotypes of schizophrenia. The SNP-cognition associations were less prominent in patients group which could be explained by effects of various clinical factors, i.e., chronicity, medication, progression of the illness, etc. Further investigations will be needed to clarify the relationship between the NRG1 gene and cognitive decline of schizophrenia.