Beneficial Effects of Sodium Valproate on Diabetic Neuropathy in the OLETF

Abstract

Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) 는 근래에 신경계퇴행성질환의 병인과 연관이 되고 있다고 알려지고 있으나, 정확한 효과는 알려지지 않고 있다. 최근 연구에서 발프로에이트는 GSK-3, 당분해 경로 그리고 신경세포의 운명에 영향을 미칠 것이라고 제시되고 있다. 당뇨성 신경병증에서 발프로에이트의 좀 더 정확한 효과를 연구하기 위해서 당뇨성 동물 모델인 OLETF (Otsuka Long Evans Tokushima Fatty) 에서 15주 동안 주 5회 발프로에이트 (40 mg/kg)를 복강 투여한 그룹과 투여하지 않은 그룹 각 5마리에서의 효과를 연구하였다. 정상군으로 비당뇨 모델인 LETO (Long Evans Tokushima Otsuka) 5마리를 사용하였다. 당뇨성 신경병증 동물 모델에서 발프로에이트를 처리한 그룹을 대조군과 비교했을 때, 당 수치를 낮추었고, 열에 대한 민감도를 회복시켰으며, 신경 감각 속도를 증진시켰고, 인슐린 신호전달 체계, pAkt와 pGSK-3와 같은 생존 신호, GLUT4의 세포막 이동에 따른 해당 경로에 영향을 미쳤다. 또한, 발프로에이트는 GSK-3 효소 활성과 histone deacetylase 활성을 감소시켰다. 모든 점에서 미루어 볼 때, 발프로에이트는 GSK-3, histone deacetylase 활성 억제와 생존 신호 증가를 통해서 당뇨성 신경병증에 이로운 효과를 가진다는 것을 알 수 있다.; Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) has recently been implicated in the pathogenesis of neurodegenerative diseases, however its precise effect still remains elusive. Recent studies suggest that valproate might affect GSK-3 activity, glycolysis pathway and neuronal cell fate. To investigate the more precise effects of valproate on diabetic neuropathy, each 5 Otsuka Long Evans Tokushima Fatty (OLETF) rats was treated with 40 mg/kg valproate (valproate group) or normal saline (diabetic control group) intraperitoneally 5 times a week for 15 weeks. Five Long Evans Tokushima Otsuka (LETO) rats were used as a non-diabetic control group. GSK-3 was increased in the animal model of diabetic neuropathy. In comparing with the diabetic control group, valproate treated group showed that effect of lowering blood glucose levels, restored thermal response and improvement of sensory nerve conduction velocity. Furthermore, valproate treat group, westernblot showed that increased phosphorylated IRS-1 tyrosine protein, increased survival signals such as pAkt and pGSK-3, and increased glycolysis pathway according to translocation of GLUT4. These data suggest that valproate treatment has a beneficial effect on diabetic neuropathy though the mechanisms of inhibition of GSK-3 and histone deacetylase activity and increasing survival signals.