Disulfide 결합으로 가교된 폴리에틸렌 글리콜

Abstract

양친성 다이 (diblock)블록 또는 트라이 (triblock)블록 공중합체 고분자 미셀은 세포 내의 약물 전달을 위한 나노 전달 시스템으로 각광받고 있다. 그러나 블록 공중합체 고분자 미셀은 혈류 내에서 희석되어 붕괴되는 문제점을 가지고 있다. 최근 미셀의 바깥 쉘 (shell)을 가교하여 자기 집합된 나노 구조를 유지하며 안정화 할 수 있는 미셀의 연구가 활발히 진행되고 있다. 기존의 쉘 가교 고분자 미셀은 구조를 안정하게 유지할 순 있으나 타겟 세포로 흡수 된 후에는 가교된 쉘이 분열되지 않아 효과적인 약물 방출을 기대할 수 없었다. 본 논문에서는 세포 내의 글루타티온 (glutathione, GSH)에 감응하여 우선적으로 약물을 방출하는 새로운 쉘 가교 고분자 미셀 (shell cross-linked polymer micelle, SCM)을 개발하였다. 블록 공중합체 poly(ethylene glycol)-b-poly(L-lysine)-b-poly(L-phenylalanine) (PEG-b-PLys-b-PPha)의 PLys middle shell을 GSH에 의하여 파괴되는 disulfide 결합을 갖는 가교제를 사용하여 가교하였다. 세포 내의 GSH의 수준에서 disulfide 결합은 효과적인 파괴로 인하여 약물 방출을 촉진하였다. GSH에 의한 약물 방출 연구를 위하여 골육종, 폐, 유방암을 치료하는 난용성 항암제인 methotrexate (MTX)를 사용 하였다. MTX의 미셀 약물 담지량과 담지 효율은 각각 8.5 wt%와 93.4 %였다. Shell-cross linked micelles (SCM)의 MTX 약물 방출은 non-cross-linked micelles (NCM)의 MTX 약물 방출에 비하여 현저하게 낮았으며 GSH 농도가 세포질 수준까지 증가하면 MTX 약물 방출은 급격하게 촉진되었다. 따라서 세포 내 GSH 수준에서 disulfide 결합의 분열이 MTX 약물 방출을 촉진하는 것을 알 수 있었다. 이 새로운 SCM은 많은 난용성 약물의 유용한 세포 내 나노 약물전달체로 활용 될 것으로 기대된다.; Polymer micelles assembled from amphiphilic diblock or triblock copolymers have been a research target of great significance for targeted intracellular drug delivery. However, when they are subjected to the severe condition of dilution in blood, they tend to dissociate. To date, cross-linking of micellar shells has been recognized as a powerful approach to stabilizing micelles, because it can hold self-assembled nanostructures. However, within target cells, shell cross-links should be cleaved to release entrapped drugs, since the maintenance of cross-links can act as a barrier to drug release. In this work, we report biocompatible, cell-permeable core-shell-corona polymer micelles bearing glutathione-cleavable shell cross-links, which allow the facilitated release of entrapped anticancer drugs at cytoplasm in response to an intracellular glutathione level. We developed a novel shell cross-linked polymer micelle (SCM) that could preferentially release entrapped drugs in response to intracellular glutathione (GSH). The middle PLys shell of poly(ethylene glycol)-b-poly(L-lysine)-b-poly(L-phenylalanine) (PEG-b-PLys-b-PPha) copolymer micelles was cross-linked with a functional diamine cross-linker containing a GSH-cleavable disulfide bond. At an intracellular GSH level, the drug release was facilitated due to the efficient cleavage of disulfide cross-links. For glutathione-mediated drug release studies, methotrexate (MTX), an antineoplastic agent for osteosarcoma, lung and breast cancers, was used as a model hydrophobic drug. The loading content and loading efficiency of MTX into micelles are 8.5 wt% and 93.4 %, respectively. Interestingly, the release of entrapped MTX was greatly retarded for shell-crosslinked micelles (SCMs), compared to non-cross-linked micelles (NCM). As the glutathione concentration increases up to the cytoplasm level, the MTX release was gradually facilitated. This result indicates that, at a cellular glutathione level, the cleavage of disulfide linkages is more pronounced to accelerate the release of MTX. This new SCM may provide a platform technology for generation of useful intracellular nanocarriers of many poorly water-soluble drugs.