미만성 대세포 B림프종에서 TRAF-1 및 Bcl-2 발현과 임상-병리학적 상관관계에 관한 연구

Abstract

연구배경: 미만성 대세포 B림프종(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)은 전체 비호지킨림프종의 약 삼분의 일을 차지하는 B세포계의 이종성 림프종 분류군이다. 분자유전학적으로 항세포자멸사 유전자인 Bcl-2와의 연관성이 이미 밝혀진 가운데, 동물 실험을 통하여 접합 단백질인 TRAF-1과 구조적으로 유사한 TRAF2DN과 Bcl-2 양쪽에 과발현을 보이는 군에서 과발현을 보이지 않은 군보다, 소세포 B림프종과 만성림프구백혈병이 보다 광범위하고 이른 시기에 발생하는 것으로 보고되었다. 본 연구는 사람에서 발생하는 B세포림프종에서도 동일한 분자유전학적인 과정이 적용될 수 있는지 그리고 임상적으로 어떤 의미가 있는지 규명하고자 하였다. 연구 대상 및 방법: 1997년부터 2006년까지 한양대학교 의료원에서 진단된 DLBCL 49예의 환자를 선택하였다. 진단은 WHO 분류법을 기준으로 하였다. Tissue microarray(TMA)를 제작하여 TRAF-1과 Bcl-2에 대한 면역조직화학 염색을 시행한 후, 염색 강도와 염색 되는 정도를 반정량적으로 측정하였다. 염색 결과를 판독한 후, 이를 각 증례의 임상 정보와 생존률 사이의 유의성을 알아보고자 통계학적 검정을 실시하였다. 또한 TRAF-1과 Bcl-2 양쪽에서, 세포 수의 50% 초과 염색을 보이는 군을 과발현 군으로 설정하였고, 임상적 특징들과의 유의성을 검정하였다. 연구결과: TRAF-1은 42예(85.7%)에서 양성이었고, 강도에 따라 약한 정도 17예(40.5%), 중등도 13예(31.0%), 강한 양성이 12예(28.6%)였다. 양성 염색 중 50% 이하 27예(64.3%), 50% 초과 15예(35.7%)였다. Bcl-2는 43예 (87.8%)에서 양성이었고, 강도에 따라 약한 정도 8예 (18.6%), 중등도 29예 (67.4%), 강한 양성 6예 (14.0%)였고, 50% 이하 10예 (20.4%), 50% 초과 33예 (67.3%)였다. TRAF-1과 Bcl-2 각각을 따로 통계학적 검정을 실시했을 때는 임상적 정보들간의 유의성을 보이는 부분이 관찰되지는 않았다. TRAF-1과 Bcl-2이 동시에 과발현되는 군은 임상정보들 중에서 높은 병기(p=0.006)와 낮은 발생 연령(p=0.019) 군에서 연관성이 있었고, 생존률은 연관성이 없었다(p=0.506). 결론: TRAF-1과 Bcl-2의 면역염색 결과, 양쪽 모두 과발현하는 경향은 DLBCL의 항자멸사 발생 과정에 관계할 가능성이 있다고 생각된다. 또한 그러한 과발현군에서 DLBCL의 발생 연령이 비교적 낮고, 병기가 높은 경향을 보이므로, TRAF-1과 Bcl-2의 과발현이 임상적으로 활용될 가능성이 있을 것으로 생각된다. 다만 생존분석 결과 과발현군이 다소 생존률이 높은 경향을 보였으나 통계적 유의성은 없었다. TRAF-1과 Bcl-2의 과발현은 낮은 연령군에서 광범위한 병변으로 발생한 DLBCL의 발생 기전 또는 진행과정에 관여할 가능성이 있다고 생각한다.; Background: Diffuse large B-cell lymphoma constitute a heterogeneous group of B-lineage lymphoma, comprising about one-third of all non-Hodgkin’s lymphomas. In genetics, the association with Bcl-2, antiapoptotic gene was found in this lymphoma and in experiment using transgenic mice, extensive involvements of small B-cell lymphoma and chronic lymphocytic leukemia in younger age were reported in group of transgenic mice, which showed high expression of both TRAF2DN, structurally similar with TRAF-1 and Bcl-2. This study is designed to determine whether the similar molecular pathogenic mechanism could be applied and which clinical features are associated with expressions of TRAF-1 and Bcl-2. Matrial and Method: 49 cases of diffuse large B-cell lymphoma were collected in Hanyang university hospital from 1997 to 2006. All cases were diagnosed by WHO classification. Using panels of tissue microarray(TMA), we interpreted intensity and ratio of stained cells semiquantitatively, after immunohistochemical staining of TRAF-1 and Bcl-2. Statistical examination was performed with the interpreted result of staining, clinical informations of individual cases and survival rate. In addition, high expression group in both TRAF-1 and Bcl-2 was established by criteria of more than 50% of immunostained cells. This group was statistically examined for correlation with clinical informations. Result: TRAF-1 showed positivity in 42 cases (85.7%) and by intensity, 17(40.5%) of weak, 13(31.0%) of moderate and 12(28.6%) of strong degree. Bcl-2 was positive in 43 cases (85.7%) with 8(18.6%) of weak, 29(67.4%) of moderate and 6(14.0%) of strong intensity. Individual statistical results of TRAF-1 and Bcl-2 didn’t show any significant relationship with clinical informations. The group of high expression in both TRAF-1 and Bcl-2 showed statistical significance at higher stage (p=0.006) and younger age (p= 0.019) but survival rate was not significant (p=0.506). Discussion: This study showed that antiapoptotic function of TRAF-1 and Bcl-2 may play a role in human B-cell lymphoma in the aspect of molecular pathogenesis. Especially, it seems to be associated with the development of extensive lesion of DLBCL in younger age. There is weak tendency for higher survival, but statistical significance was not noted. Conclusion: High expression of both TRAF-1 and Bcl-2 may be related to DLBCL with features of extensive involvement in younger patient in the aspect of molecular pathogenesis.