급성 림프모세포성 백혈병의 유전자네트워크 구축

Abstract

암세포는 유핵 세포가 개체 수준의 시스템에 의한 통제에서 벗어나, 암세포 자체의 생존에 대해서만 최적화된 상태 중 하나이다. 일반론적인 측면에서 시스템은 구성 요소의 개별적 속성들의 집합이 아닌 시스템 자체의 고유 속성을 발현하는 바, 시스템으로써 암의 속성인 표현형은 유전자의 개별적 속성의 단순 집합체가 아닌 생체시스템으로서 암이 발현하는 고유의 속성이라 할 수 있다. 이와 같은 관점에서 암 고유의 표현형이 발생하는 기전을 이해하기 위하여, 본 연구에서는 급성 림프모세포성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL)의 유전자네트워크(genetic network)를 추론하였다. National Center for Biotechnology Information(NCBI)의 Gene Expression Omnibus(GEO)에 등재된 성인 ALL 환자 30명의 전 RNA 표본에 대한 마이크로어레이 실험데이터(GSE5314)로부터 14개의 유전체모듈(genomic module)을 분리하였다. 유전체모듈은 내부적으로 조밀한 유전자 발현 정보의 교환 통로를 가짐으로써 von Neumann 엔트로피(entropy)가 최소화되며, 외부적으로 다른 모듈과 최소한의 통로(minimal cut)로 연결된 유전자의 군집이다. 각 모듈에 대해, 외부로부터 정보를 전달하는 통로를 구성하는 principal gene을 탐색함으로써 모듈간네트워크(intermodular network)를 구축하였으며, 각 모듈 내의 유전자 간 정보의 가간섭성(coherent information)을 계산함으로써 모듈내네트워크(intramodular network)를 구축하였다. 14개의 모듈 중 3번 모듈은 ALL의 모듈간네트워크에서 중추적 역할을 하는 것으로 파악되었다. 모듈간네트워크의 계층에서 최상위에 위치하는 3번 모듈에는 pre-B 세포의 분화에 필수적인 역할을 수행하는 것으로 알려진 유전자인 PAX5를 포함하여 B 세포의 발달과정과 밀접한 연관을 갖는 다수의 유전자들이 한 구역(block)에서 조밀한 네트워크를 구성하며, 이에 관련된 정보를 5번과 6번 모듈로 전달하고 있음을 알 수 있었다. 또한, 3번 모듈의 유전자네트워크에서 PAX5를 포함하는 B 세포 특이적인 구역 이외의 다른 두 개의 구역은 각각 T 세포와 myeloid lineage에 대한 특이성을 보이며, TCL1A와 MPO와 같이 ALL의 유전자 발현과 유의한 상관관계가 보고된 유전자가 함께 포함되었다. 이는 ALL의 백혈병모세포에서 B 세포 이외의 세포 분화에 대한 정보의 분산과 발현이 B 세포의 성장과 분화에 비정상적인 교란으로 작용할 수 있음을 암시한다. 특히, BLNK는 B 세포 분화에 필수적임에도 불구하고, B 세포에 특이적으로 나타나는 구역에 포함되거나 영향을 미치지 않으며, T 세포 특이적인 구역에서 정보를 전달하는 역할을 수행하고 있다. 3번 모듈에 B 세포 특이적인 구역의 정보를 받는 5번과 6번 모듈은 각각 세포의 증식과 분화를 담당하는 모듈로 추정되었다. 이들 모듈은 3번 모듈이 이들을 억제함으로써, 증식과 분화 모두가 저하된 것으로 추정된다. 이상의 결과는 정상적인 B 세포로의 분화 능력이 저하된 ALL 고유의 속성을 발현하는 시스템을 반영하는 유전자네트워크가 구축되었음을 제시한다.