미티글리니드 칼슘염 이수화물 공정연구

Abstract

출발물질인 (S)-2-benzylsuccinic acid (6)을 SOCl2와 반응시켜 (S)-benzylsuccinyl chloride (11)을 합성하였고, imidazole과의 coupling 반응으로 중간체인 (S)-benzy-succinyl-1,4-diimidazole (12)를 제조하고 염산수용액을 용매로 사용하여 cis-hexa-hydroisoindoline•HCl (7)과 반응시켜서 (S)-2-benzy-3-(cis-hexahydro-2-isoindol-carbonyl)propionic acid (Mitiglinide, 8)을 제조하였다. 제조한 (S)-2-benzy-3-(cis-hexahydro-2-isoindolcarbonyl)propionic acid (8)을 n-Butylamine과의 산 염기 반응으로 Mitiglinide•n-butylammonium salt (16)을 제조하였다. Mitiglinide•n-butylammonium salt (16)의 n-butylammonium이온은 EtOH/H2O 혼합용매를 사용하여 CaCl2를 첨가하는 과정을 통하여 쉽게 Ca2+이온과 치환되었으며, 기존의 benzyl ester를 이용한 정제방법 보다 공정시간이 짧고 과정이 단순한 alkyl ammonium salt를 이용한 Mitiglinide (8)의 정제법이 개발되었다