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MEL-18 유전자 증폭에 의한 HER2 양성 유방암 조절기전 연구

Title
MEL-18 유전자 증폭에 의한 HER2 양성 유방암 조절기전 연구
Other Titles
A study on MEL-18 amplification in HER2-positive breast cancer
Author
주형석
Alternative Author(s)
Joo, Hyeong-Seok
Advisor(s)
공 구
Issue Date
2017-02
Publisher
한양대학교
Degree
Master
Abstract
HER2 (ErbB2
Epidermal Growth Factor Receptor 2)는 유방암의 15%정도에서 증폭되어 있는 대표적인 암 유발 유전자로서 유방암 치료의 주요 표적이다. 트라스투주맙 (Trastuzumab)은 HER2에 대한 단일 클론 항체로 HER2 양성 유방암의 대표적인 표적 치료제이다. 하지만, 허셉틴은 30%정도의 HER2 양성 유방암 환자에서만 반응성을 보이며 약물 저항성이 쉽게 유발되는 한계점이 있어 추가적인 치료 전략이 요구된다. 본 연구에서는 폴리콤단백질군 (PcG proteins
Polycomb Group proteins)의 일원인 MEL-18이 HER2 양성 유방암의 새로운 바이오마커로서 trastuzumab 약물 반응 조절에 기여함을 새롭게 밝혔다. 여러 유방암 코호트에서 MEL-18 유전자의 증폭(amplification) 양상이 HER2 양성 유방암 환자의 50%정도에서 나타났고, HER2 양성 유방암 환자들 중 MEL-18이 증폭되어 있는 환자가 더 좋은 예후를 보였다. HER2 양성 유방암 세포주에서 MEL-18 발현의 감소는 trastuzumab에 대한 저항성을 높였으며, 이는 종양 이종 이식 동물 모델에서도 동일하게 검증되었다. 관련 기전으로, MEL-18 발현 감소에 따라 ADAM10과 ADAM17 유전자 발현 및 활성이 촉진되어, HER 수용체그룹 리간드를 통한 EGFR-HER2 및 HER2-HER3 이중결합 및 신호전달체계가 활성화됨을 밝혔다. MEL-18의 ADAM10 및 ADAM17 유전자 발현 억제 기전으로서, MEL-18이 폴리콤억제복합체인 PRC1과 PRC2와 상호작용하여 ADAM10 및 ADAM17 프로모터 부위의 히스톤 H3 탈아세틸화, H3K27 메틸화, H2A K119의 유비퀴틴화를 유도함을 밝혔다. 결론적으로, 본 연구는 MEL-18의 후성유전적 기능을 통한 trastuzumab 감수성 조절 기전 및 이를 통한 HER2 양성 유방암의 새로운 진단/치료마커로서의 가능성을 제시한다.|MEL-18 is considered a tumor suppressor in breast cancer, yet its genetic aberration and functional relevance are unknown. Here, we demonstrate that MEL-18 amplification mediates trastuzumab response in breast cancer. MEL-18 is exclusively amplified in approximately half of HER2-positive (HER2+) breast tumors and is correlated with a favorable survival outcome. In MEL-18-amplified cancers, MEL-18 depletion induces trastuzumab resistance by activating ADAM sheddases for ErbB ligands, leading to ErbB heterodimerization. MEL-18 epigenetically silences ADAM10/17 in cooperation with polycomb-repressive complexes. Combination treatment with an ADAM10/17 inhibitor and trastuzumab overcomes MEL-18 loss-mediated trastuzumab resistance. Collectively, MEL-18 serves to inhibit ligand-dependent ErbB signaling and trastuzumab resistance, suggesting a crucial role of MEL-18 amplification in predicting prognosis and therapeutic response in HER2+ breast cancer.
MEL-18 is considered a tumor suppressor in breast cancer, yet its genetic aberration and functional relevance are unknown. Here, we demonstrate that MEL-18 amplification mediates trastuzumab response in breast cancer. MEL-18 is exclusively amplified in approximately half of HER2-positive (HER2+) breast tumors and is correlated with a favorable survival outcome. In MEL-18-amplified cancers, MEL-18 depletion induces trastuzumab resistance by activating ADAM sheddases for ErbB ligands, leading to ErbB heterodimerization. MEL-18 epigenetically silences ADAM10/17 in cooperation with polycomb-repressive complexes. Combination treatment with an ADAM10/17 inhibitor and trastuzumab overcomes MEL-18 loss-mediated trastuzumab resistance. Collectively, MEL-18 serves to inhibit ligand-dependent ErbB signaling and trastuzumab resistance, suggesting a crucial role of MEL-18 amplification in predicting prognosis and therapeutic response in HER2+ breast cancer.
URI
http://dcollection.hanyang.ac.kr/jsp/common/DcLoOrgPer.jsp?sItemId=000000100356http://repository.hanyang.ac.kr/handle/20.500.11754/124849
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