Hypoalbuminemia and Risk of Hypertension: Genome-wide Association Study-based Instrumental Variable Analysis

Abstract

배경: 저알부민혈증은 각종 심혈관질환 발생의 주요한 병인 중 하나인 혈관 내피세포 기능장애와 관련 있는 중요한 임상지표이다. 기존 연구들에서 혈관 내피세포 기능장애와 그와 관련된 유전자변이가 혈압 상승의 의미 있는 원인으로 알려져 있었지만, 아직까지 유전자변이, 저알부민혈증, 및 고혈압 간의 구체적인 연관성은 아직 확립되어 있지 못한 것이 사실이다. 이러한 현대 과학 지식의 한계를 극복하기 위하여, 본인은 혈중 알부민농도 감소와 고혈압 발생 위험도 증가의 직접적인 관련성을 증명하고자 하였으며 이러한 병리현상에서 유전적 변이가 원인-결과 연관성에 어떠한 역할을 하는지를 밝히고자 금번 연구를 수행하였다.

대상과 방법: 본 연구는 질병관리본부 국립보건원에서 수행하고 있는 한국인유전체역학조사 사업에서 수집한 지역사회기반 코호트 자료를 이용하여 전장유전체상관성분석 및 도구변수분석을 시행하였다. 저알부민혈증은 혈청 알부민 농도가 4.0 g/dL 이하로 정의되었다. 본 연구는 특이 만성질환을 앓고 있지 않은 40세 이상의 성인 한국인을 연구대상으로 하였으며, 혈청 알부민 수치에 따라 총 4325명의 대상자를 대조군 (3157 명)과 실험군 (저알부민혈증군, 1168 명)으로 나뉘었다.

결과: 저알부민혈증군은 상대적으로 보다 고령이었으며 이들은 상대적으로 높은 중성지방과 저밀도 지단백 콜레스테롤을 가지고 있었다. 선형회귀분석을 통하여, 본인은 이완기 혈압, 헤모글로빈, 혈소판, 총 단백질, 칼슘, 혈당, 사구체 여과율, 총빌리루빈, γ-glutamyl transferase, 고밀도 및 저밀도 지단백 콜레스테롤, C-반응성 단백질과 혈청 알부민 농도 간에 유의한 연관성이 있음을 알 수 있었다. 추가적으로 실시한 restricted cubic spline regression analysis 은 혈청 알부민 농도와 수축기 및 이완기 혈압 간에 비선형적인 관계가 존재함을 입증하였다. 전장유전체상관성분석에서, 본인은 저알부민혈증과 관련된 71개 감수성 유전자 변이들을 발견하였으며 two-stage least squares estimation analysis 을 통해서, ATP8B5P 유전자의 rs1097486과 LOC107986598 유전자의 rs2894536 변이가 수축기 혈압과 관련성이 있음을 입증하였다. 이어서 시행한 Cox-비례위험모델분석에서, 본인은 저알부민혈증뿐만 아니라 rs2894536 및 rs10972486의 유전적다형성들도 고혈압의 독립적인 예측인자임을 증명하였다. 주요 유전자변이를 도구변수로 설정하여 실시한 two-stage residual inclusion analysis 를 통해서, 본인은 주요 유전자 변이들이 혈청 알부민의 항고혈압 역할을 약화시킴을 확인하였지만 이러한 유전자변이의 영향이 혈청 알부민의 혈관보호 및 항고혈압 효과를 상쇄시킬 만큼 강력하지 못하다는 것을 증명하였다 (rs2894536: HR = 0.762, 95% CI = 0.659-0.882; rs10972486: HR = 0.759, 95% CI = 0.656-0.878).

결론: 금번 전장유전체상관성분석연구에 기초한 도구변수분석연구를 통하여, 본인은 혈중 알부민농도 감소 및 이와 관련된 유전자변이들이 고혈압 발생과 긴밀한 관련이 있으며 이러한 병태생리에 유전자변이, 저알부민혈증, 및 고혈압간의 원인-결과 연관성이 존재함을 입증하였다. 이러한 사실은 본 연구를 보다 구체화하기 위해 전세계적인 유전자연구 및 후속 실험연구가 필요함을 시사한다.; Background: Hypoalbuminemia is a clinical indicator of vascular endothelial dysfunction which is one of leading causes of various chronic cardiovascular diseases except for arterial hypertension. As with serum albumin, there are complex interactions of endothelium-dependent vascular regulatory systems with arterial blood pressure. However, the association of hypoalbuminemia with development of hypertension has not yet been clarified. To answer this question, I investigated whether low serum albumin concentration is responsible for increased risk of hypertension and which genetic variation(s) related with hypoalbuminemia have a causal relationship with the development of hypertension in the general population. Subjects and Methods: Longitudinal analyses and subsequent genome-wide association study (GWAS)-based instrumental variable analysis was performed using the community-based cohort data collected from Korean Genome and Epidemiology Study. Hypoalbuminemia was defined as a serum albumin concentration of 4.0 g/dL or lower. Eligible as cases were all native Koreans without significant medical illness and a total 4326 participants were divided in into control (n = 3157) and hypoalbuminemic (n = 1168) groups according to their serum albumin concentration. Results: Participants with hypoalbuminemia were older and they had poor lipid profiles. In the linear regression analysis, I found that serum albumin concentration was related with diastolic blood pressure, hemoglobin, platelet, total protein, calcium, fasting glucose, post-prandial glucose, estimated glomerular filtration rate, total bilirubin, γ-glutamyl transferase, high-density and low-density lipoprotein cholesterol, and C-reactive protein. Restricted cubic spline regression analysis showed that serum albumin had non-linear relation with systolic and diastolic blood pressures. De novo GWAS revealed that 71 susceptibility loci were associated with hypoalbuminemia and subsequent two-stage least squares estimation analysis showed that each genetic variation at rs2894536 in LOC107986598 gene and rs10972486 in the ATP8B5P gene was significantly related with elevated systolic blood pressure. In Cox-proportional hazards model, not only serum albumin (HR = 0.654, 95% CI = 0.521-0.820), but also polymorphisms of rs2894536 (HR = 1.176, 95% CI = 1.015-1.361) and rs10972486 (HR = 1.152, 95% CI = 1.009-1.316) were found to be significant predictors of hypertension development. Interestingly, our two-stage residual inclusion analysis indicated that candidate genetic variations could not fully attenuate the association between serum albumin and the risk of hypertension, showing hazard ratios of serum albumin concentration on development of hypertension were 0.762 (0.659-0.882) for rs2894536 and 0.759 (0.656-0.878) for rs10972486. Conclusion: My results indicate that not only both hypoalbuminemia and related genetic variations are associated with increased risk of hypertension, but also there is a causal relationship between genetically determined hypoalbuminemia, and future hypertension in general population. Further replication studies and experimental researches are needed to clarify causal mechanisms between hypoalbuminemia and hypertension.