선택적 세로토닌 2C 수용체 항진제로서 피리미딘 유도체의 합성과 생리활성 연구

Abstract

세로토닌(Serotonin, 5-Hydroxytryptamine, 5-HT)은 주로 중추신경계에 분포하는 모노 아민 신경 전달물질 중에 하나로서 위장운동, 인식, 식욕, 기분, 정신 질환과 같은 다양한 생리학적 기능의 조절에 중요한 역할을 한다. 5-HT2C 수용체는 세로토닌 수용체의 아류형(subtype)으로서 주로 중추 신경계에 존재하며 우울증, 비만, 불안, 조현병, 약물 중독과 같은 다양한 중추 신경 뇌 질환의 중요한 약물 타겟으로 알려져 있다. 특히 신경 전달 물질의 기능이상을 주요 병인으로 갖는 조현병의 타겟으로 주목받고 있다. 5-HT2C 항진제는 5-HT2C 수용체를 활성화 시키며 이를 타겟으로 하는 조현병 치료제는 기존에 조현병의 치료제의 작용 기전으로 인한 심각한 부작용 (체중 증가, 대사 증후군, 추체외로 증상, 운동 지연증, 인식 저하)을 일으키지 않고 항정신질환 치료제의 효과가 입증되었다. 또한 최근에 조현병의 특징인 음성 증상에 대한 미 충족의료를 실현시키기 위해 5-HT2C 수용체에 항진적 활성을 갖는 화합물에 대한 치료적 가능성이 주목받고 있다. 본 연구에서는 화합물 1의 구조와 연구실에서 수행한 이전 연구 결과를 바탕으로 5-HT2C 수용체에 선택적으로 결합하는 다양한 피리미딘 유도체의 구조를 설계하고 합성하였다. 친핵성 방향족 치환반응(nucleophilic aromatic substitution reaction)과 Ullmann 반응 (Ullmann reaction), TFA 제거반응을 통하여 원하는 화합물을 합성하였고 이를 위하여 다양한 반응 조건을 시도하여 반응 최적화를 수행하였다. 합성한 피리미딘 유도체들에 대한 생리활성 평가를 수행하였고 이 시리즈의 화합물에서 활성이 가장 우수한 화합물 8a를 도출하였다.; Serotonin(5-HT) is one of the major neurotransmitters that is primarily located in the central nerve system (CNS) and plays an important role in the regulation of a variety of physiological functions such as intestinal movements, mood, cognition, appetite and psychiatric diseases. 5-HT2C receptor, located mainly in CNS, is known to critical drug target of various CNS brain disorder such as depression, obesity, anxiety, schizophrenia, drug addiction. Especially 2C receptor has been attracting attention as a therapeutic agent for schizophrenia which has main pathogen as dysfunction of neurotransmitters. 5-HT2C receptor agonists have been proven to be effective in treating psychiatric disorder without inducing serious side effects (weight gain, metabolic syndrome, extrapyramidal symptoms, delayed motion, cognitive deficit). Recently the therapeutic potential of 5-HT2C receptor agonistic compounds has drawing attention in order to overcome unmet medical needs of negative symptoms, which are characteristic of schizophrenia. In this study, we designed and synthesized various pyrimidine derivatives selectively binding to 5-HT2C receptors based on the previous work on compound 1 and our laboratory. To synthesize the desired compounds and various conditions, Nucleophilic aromatic substitution reaction, Ullmann reaction and TFA elimination were performed and various conditions were attempted for reaction optimization. The in vitro biological evaluation of synthesized compounds against 5-HT2C receptor was carried out. As a result, among the compounds of this series, compound 8a exhibits the best activity on 5-HT2C receptor.